空气污染混合物与学龄前儿童认知功能：学校暴露及性别差异研究

《European Journal of Pediatrics》：Air pollution mixtures and cognitive outcomes in children: associations with school-age exposure and sex differences

本文针对既往空气污染与儿童神经发育关联研究多聚焦单一污染物的局限，探讨了交通相关污染物混合物（包括PM2.5、PM10、PMcoarse、PM2.5abs、NO2、NOx、O3）对学龄前儿童认知功能的联合影响。研究发现空气污染混合物与儿童工作记忆(WMI)负相关，且性别分层分析提示男孩工作记忆和女孩言语理解力(VCI)可能更易受到影响，强调了在多污染物混合暴露背景下考虑性别差异对于评估儿童早期神经发育风险的重要性。

　　

空气污染已成为全球最紧迫的公共卫生问题之一，其与心肺疾病的关联已被广泛认知。然而，越来越多的证据开始指向其对大脑和神经系统发育的潜在危害。对于正处在高速脑发育关键时期的儿童而言，其暴露风险尤其值得关注。认知功能，如注意力、记忆力、执行功能和推理能力，是儿童未来学业表现、社会经济成就和心理健康的重要基石。因此，深入探究生命早期暴露于空气污染对认知发育的影响，具有重大的公共卫生意义。

尽管相关研究日益增多，但现有文献仍存在两个重要局限。其一，大多数研究采用单一污染物模型。但在现实世界中，各类污染物往往共存且高度相关，单一模型难以捕捉其联合神经毒性效应，也难以识别最具危害性的成分。其二，很少有研究系统地评估潜在的性别特异性差异。考虑到神经发育过程中内分泌、遗传和代谢通路存在差异，这种性别差异在生物学上是合理的，但现有研究结果往往相互矛盾。为了填补这些知识空白，一项发表在《European Journal of Pediatrics》上的研究应运而生，旨在评估空气污染混合物暴露与儿童认知发育之间的关联，并探索潜在的性别差异模式。

为了开展这项研究，研究人员主要运用了以下几项关键技术方法。研究基于西班牙塔拉戈纳的社区队列项目，纳入了286名学龄前儿童。暴露评估整合了欧洲项目（ESCAPE和ELAPSE）的数据，利用土地利用回归模型结合时空调整方法，估算了研究对象就读学校地址周围交通相关污染物（PM_2.5、PM₁₀、PM_coarse、PM_2.5abs、NO₂、NO_x、O₃）的年均浓度。认知功能则在儿童4岁时由经过培训的心理学家使用韦氏学龄前及学龄初期智力量表第四版进行标准化评估。统计分析采用多重线性回归模型来评估单个污染物的效应，并应用了加权分位数和(WQS)回归模型来探究污染混合物的整体联合效应及其主要贡献成分。

研究人群特征

研究共纳入286名儿童。在各项认知指标（如VCI、FRI、WMI、PSI、FSIQ等）上，平均分数在95.7到105.9之间。空气污染物平均浓度范围从PM_2.5的11.0 μg/m3到O₃的66.7 μg/m3。各污染物之间存在不同程度的相关性，其中NO₂、NO_x和PM_2.5abs之间的相关性最强。

空气污染与认知功能评分的关联

通过广义可加模型初步探索未发现显著的非线性关联。在调整了多种协变量（如母亲年龄、BMI、吸烟状况、家庭社会阶层、父母智商、孩子胎龄、喂养方式及学校周边绿化等）后，多变量线性回归分析得出如下主要发现：

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  在总体人群中，PM_coarse和PM₁₀的暴露与较低的工作记忆指数(WMI)评分呈负相关。
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  性别分层分析显示，这种负相关趋势主要在男孩中更为明显。男孩的PM₁₀暴露与较低的VCI、WMI和非语言指数(NVI)评分相关；PM_coarse和NO₂则与较低的WMI相关。
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  女孩中，仅在单污染物模型中观察到PM_coarse暴露与较低的WMI相关。

污染混合物与认知功能评分的关联

为评估污染混合物的综合效应，研究采用WQS回归分析，得出以下关键结果：

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  在总体人群中，空气污染混合物与较低的工作记忆指数(WMI)显著负相关。其中，PM_coarse是对该混合物指数贡献最大的污染物。
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  性别分层分析揭示了不同的易感性模式：
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    在女孩中，空气污染混合物与较低的言语理解指数(VCI)相关，主要贡献污染物为PM_2.5、O₃和PM_coarse。
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    在男孩中，空气污染混合物与较低的工作记忆指数(WMI)相关，主要贡献污染物为PM₁₀。

这项研究的结论指出，学龄期暴露于环境空气污染混合物与学龄前儿童认知表现差异相关，且影响模式存在性别差异。研究强调了在评估空气污染与儿童早期认知关联时，考虑污染物混合物和潜在性别差异的重要性。

在讨论部分，作者将研究发现置于更广泛的科学背景中。本研究为颗粒物暴露与儿童认知发育受损的全球证据库增添了新的内容，并特别强调了常被忽视的粗颗粒物(PM_coarse)的潜在作用。研究结果与BREATHE项目等国际队列的发现相呼应。研究者从机制上探讨了可能的解释：与能深入肺泡的细颗粒物(PM_2.5)不同，粗颗粒物主要沉积于上呼吸道，可能引发全身性炎症反应，通过破坏血脑屏障、激活小胶质细胞并引发神经炎症，干扰海马体突触发生和髓鞘形成等关键过程，从而影响工作记忆。另一种可能的途径是通过嗅觉神经直接转运。

性别特异性模式的发现尤为引人注目。女孩在言语理解方面表现出的易感性，可能与其早期语言技能发展更早有关，这使得语言相关神经网络对PM_2.5、O₃等污染物的环境影响更为敏感。而男孩在工作记忆等更广泛的认知领域显示出易感性，可能源于其从孕期开始就存在的对环境侵害的更高敏感性，这与性别特异的神经发育过程和激素影响有关。然而，研究者也审慎地指出，鉴于暴露混合物之间的相关性以及WQS权重解释上的限制，这些性别特异性模式应被视为提示性证据而非确凿结论，因为正式的交互作用检验并未达到统计学显著性，需要在更大样本量的队列中进一步验证。

该研究的优势在于同时应用了单污染物和多污染物混合物模型，提供了更贴近现实暴露情景的评估；性别分层分析为探索不同的致病通路提供了新视角；使用WPPSI这一标准化工具确保了结果的可靠性。同时，研究也存在一些局限性，例如横断面设计无法推断因果关系、学校层面暴露评估可能引入误分类、未考虑学校内聚集效应、多重检验可能带来偶然发现等。尽管存在这些局限，本研究提供的证据表明，学校环境中真实世界的空气污染混合物暴露与幼儿认知发育的性别特异性缺陷有关。这一发现突出表明，为了保护儿童的认知健康，公共卫生策略需要关注复杂的暴露谱和差异化的脆弱性。