通过半固态挤出3D打印技术制备的瓜尔胶-普鲁兰薄膜，用于舌下给药尼非地平

《International Journal of Pharmaceutics》：Guar gum–pullulan films produced by semisolid extrusion 3D printing for sublingual nifedipine administration

本研究采用guar gum和pullulan制备3D打印舌下薄膜，负载硝苯地平。实验表明，薄膜具备良好粘弹性、高药物含量（95.26±3.55%），DMSO作为增塑剂提升柔韧性，经溶血和HET-CAM测试证实安全性，并展现可控释药特性，为硝苯地平舌下给药提供新方法。

　　

Bárbara Felin Osmari | Júlia Le?o | Nadine Lysyk Funk | Giovana Aime Medeiros | Cesar Liberato Petzhold | Ruy Carlos Ruver Beck | Letícia Cruz

药物技术实验室，药学科学研究生项目，圣玛丽亚联邦大学健康科学中心，巴西圣玛丽亚州圣玛丽亚市

摘要

舌下给药途径为药物输送提供了一种有效的替代方案，可提高患者的舒适度和药物的生物利用度。薄膜是一种适用于舌下黏膜的有趣的药物固体剂型。硝苯地平是一种抗高血压药物，但其口服生物利用度较低且半衰期较短，因此适于舌下给药。为此，我们开发了含有硝苯地平的薄膜（GGP-NIFE-HG-F）。印刷墨水由瓜尔胶（4%）和普鲁兰（4%）混合制成，并使用二甲基亚砜（DMSO）来溶解硝苯地平。这种多糖混合物具有适合采用半固体挤出（SSE）技术制备薄膜的流变特性。所得薄膜的硝苯地平含量接近理论值（95.26 ± 3.55%），并且能够实现药物剂量的个性化调整。机械测试表明，DMSO作为增塑剂有效提升了薄膜的柔韧性。所有薄膜均表现出快速分散（<30秒）和崩解（<3分钟）的特性，这与它们较高的膨胀指数（<700%）相符。溶血试验和HET-CAM检测结果显示这些薄膜对人体安全；质地分析表明GGP-NIFE-HG-F具有黏附舌下黏膜的能力（919.7 ± 159.3 mN/mm），属于黏附性薄膜。体外释放试验证实瓜尔胶能有效控制硝苯地平的释放。尽管存在这种控释效果，但聚合物载体并未阻碍硝苯地平通过舌下黏膜，表明药物能够进入血液。这些发现表明，专为舌下给药设计的薄膜可能成为输送硝苯地平的一种有前景的新方法。

引言

口服给药是常用的药物输送途径（Kim; De Jesus, 2024）。然而，口服途径存在一些缺点，如药物吸收不稳定、作用起效缓慢、可能发生首过代谢、药物被消化酶和/或胃酸降解以及吞咽困难（Harnett et al., 2023, Lou et al., 2023）。因此，通过口腔黏膜给药（如颊部和舌下给药）成为了一种克服这些挑战的替代方案（Macedo et al., 2020）。舌下黏膜凭借科学证据（Lai et al., 2018, Solari et al., 2017）在系统药物输送方面具有显著优势。其薄且未角化的上皮层增强了通透性，这种高度血管化的途径使药物能够绕过胃肠道降解和肝脏的首过代谢（Paprikar et al., 2021）。此外，舌下给药方式对患者更为友好，非侵入性且易于操作，特别适合吞咽困难的患者（Lam et al., 2020）。不过，舌下给药剂型需满足特定要求，因为舌下空间狭小且唾液流动有限（Esim et al., 2019）。 薄膜是一种可在舌下腔内方便调整的固体剂型，其小巧的尺寸和薄厚度使得给药过程更加舒适（Abdella et al., 2024, Laitinen et al., 2017）。重要的是，这些薄膜无需水即可使用，仅需唾液即可崩解，从而高效释放药物（Lai et al., 2018）。此外，开发黏附性薄膜可以保持制剂与黏膜的接触直至药物吸收（Arslan et al., 2023）。 在药物输送中，天然聚合物的应用日益受到重视（Gehrcke et al., 2022, Saccol et al., 2024, Sari et al., 2024）。多糖因其低成本、易获取、生物相容性和可降解性等优势而备受青睐（Choudhary and Pawar, 2014, Mohamed et al., 2019）。本研究选用了两种天然多糖——瓜尔胶和普鲁兰来制备具有优良舌下给药特性的薄膜。这两种多糖均为非离子型，适合口服，水溶性良好且具有黏附性（Agrawal et al., 2022, Grosso et al., 2023, Mandal et al., 2023, Tabasum et al., 2018）。瓜尔胶来源于Cyamopsis tetragonoloba种子，是一种非离子型半乳甘露聚糖，由β-(1→4)-连接的D-甘露吡喃糖单元和α-(1→6)-连接的D-半乳吡喃糖侧基组成，通常甘露糖与半乳糖的比例约为2:1；其分子结构即使在低含量下也能产生高黏度的凝胶（Sari et al., 2022）。此外，瓜尔胶还具有控制药物释放的能力（Zarbab et al., 2023）。普鲁兰则是由Aureobasidium pullulans真菌产生的中性多糖，由D-葡萄糖单元通过α-(1→6)糖苷键连接而成，无毒且可食用，常用于舌下给药（Esim et al., 2019, Horinaka et al., 2018, Sallam et al., 2017, Yeola et al., 2014）。在制药工业中，普鲁兰也被用作优良的成膜剂（Agrawal et al., 2022）。 2015年，美国食品药品监督管理局批准了首个采用三维（3D）打印技术制造的口服片剂，标志着制药技术的新时代（Norman et al., 2017）。此后，科学家们利用该技术开发了多种针对患者个性化需求的剂型（Auriemma et al., 2022）。3D打印还能精确控制尺寸和形状等参数，确保给药过程中的患者舒适度（Oliveira et al., 2021）。与传统多步骤且常需加热的薄膜制备工艺不同，3D打印减少了溶剂使用量，属于环保工艺（Bácskay et al., 2022, Sultana et al., 2024）。半固体挤出（SSE）是一种备受关注的3D打印技术，通过将半固体材料注入打印机中逐层成型（Seoane-Via?o et al., 2021）。该技术已在口服剂型开发中得到应用，如口崩膜（Yan et al., 2020）。然而，专门针对舌下给药的薄膜尚未出现。此外，3D打印平台中天然聚合物的应用仍需进一步探索。 在本研究中，我们选择硝苯地平作为模型药物，用于制备舌下3D打印薄膜。硝苯地平是一种钙通道阻滞剂，具有抗高血压和抗心绞痛作用（Khan; Patel; Schaefer, 2024）。高血压是孕妇最常见的疾病，此时硝苯地平是一线抗高血压药物（Van de Vusse et al., 2022, Yin et al., 2022）。尽管应用广泛，但其溶解度较低，且会在肝脏发生首过代谢，导致生物利用度仅为40–50%（Alshaya et al., 2022; Wang et al., 2022, Wang et al., 2022），因此适合舌下给药。硝苯地平的半衰期较短（2至4小时），需要频繁给药并导致血浆浓度波动，增加不良反应风险（Pollak et al., 2017, Yu et al., 2021）。 基于这些特点，本研究旨在通过3D打印制备含硝苯地平的新一代多糖基舌下薄膜。这种薄膜设计为接触唾液后迅速崩解并溶解，同时延长在黏膜组织的滞留时间，控制药物释放并促进其进入血液。这种创新方法结合舌下给药方式，有望提升硝苯地平的治疗效果。

材料

硝苯地平购自巴西圣保罗的Infinity Pharma?。CP Kelco（巴西里梅拉市）和Hayashibara分别提供了不同分子量的瓜尔胶（0.25至5 MDa）和普鲁兰（0.1至0.2 MDa）。其他所有溶剂和试剂均为分析级。

印刷墨水的制备

瓜尔胶和普鲁兰水凝胶被用作半固体挤出（SSE）的3D打印墨水。首先将4%（重量百分比）的瓜尔胶放入瓷研钵中并用水分散。

结论

瓜尔胶和普鲁兰的组合适用于SSE 3D打印墨水。这些水凝胶具有良好的流变特性，包括剪切变稀行为和触变性。流变测量结果显示，随着剪切率的增加，黏度降低，符合凝胶的黏弹性特征。这些特性有助于开发合适的制剂。

资金来源

本研究得到了巴西国家科学技术研究院3D打印与先进材料应用（INCT_3D-Saúde）的支持，资助方为CNPq（项目编号406436/2022-3）；同时得到了高等教育人员协调委员会（CAPES-BR，项目编号88887.674710/2022-00）和CNPq的PQ奖学金（项目编号314099/2023-9）的支持。

未引用参考文献

Ahmad et al., 2009; Alaei et al., 2021; Amin et al., 2016; ASTM F756-17, 2017; Chen et al., 2015; De Oliveira et al., 2021; Garg and Gupta, 2023; Goswami et al., 2017; Herrada-Manchón et al., 2023; Hoang et al., 2022; ICCVAM, 2010; Indurkar et al., 2020; Ji et al., 2024; Khan et al., 2019; Koland et al., 2010; Mantas et al., 2019; Masrijal et al., 2020; Mohammed et al., 2021; Patel et al., 2011; Ponnusami, 2017; Saint-Michel and Garbin, 2020

CRediT作者贡献声明

Bárbara Felin Osmari：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学设计、实验设计、数据整理、概念构建。 Júlia Le?o：撰写 – 审稿与编辑、可视化处理、验证、方法学设计、实验设计、数据整理。 Nadine Lysyk Funk：可视化处理、验证、方法学设计、实验设计。 Giovana Aime Medeiros：可视化处理、方法学设计、实验设计、数据分析。 Cesar Liberato Petzhold：资源协调、方法学设计。

利益冲突声明

作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务利益或个人关系：Leticia Cruz表示获得了国家科学技术发展委员会的财政支持。其他作者声明不存在可能影响本文研究的财务利益或个人关系。