阿立哌唑长效注射微悬浮剂的体外/体内评估及IVIVC（In Vitro/In vivo Evaluation and Development of Aripiprazole Long-Acting Injectable Microsuspension and IVIVC）的研制

《International Journal of Pharmaceutics》：In Vitro/In vivo evaluation of aripiprazole long-acting injectable microsuspension and development of IVIVC

抗精神病药物Aripiprazole微晶悬浮剂通过湿法介质研磨制备，系统表征了粒度分布、形态特征及固态特性，并优化了基于USP IV流式通过细胞法的溶出测试方法。研究证实该方法能有效区分不同粒度处方，且体外溶出数据与体内药代动力学呈现显著相关性，为建立体外-体内相关性模型提供了依据。

　　

景雅轩|李学文|张永新|史斌|潘宏|何敦伟

中国海洋大学药学院，青岛266003

摘要

通过湿法研磨制备了不同粒径的阿立哌唑微晶悬浮液，并对其进行了表征，并与参考列出的药物（RLD）进行了比较；通过Zeta电位、激光衍射和动态粒子成像评估了与粒径相关的性质，而通过扫描电子显微镜（SEM）、粉末X射线衍射（XRD）、热重分析（TGA）、差示扫描量热法（DSC）和拉曼光谱评估了形态和固态性质，以提供可靠的质量控制。由于FDA溶解数据库中的桨法缺乏足够的区分能力，因此开发并优化了一种流式细胞溶解法（USP Apparatus 4），显著提高了不同粒径和工艺条件样品之间的区分度。在大鼠模型中评估了几种制剂的药代动力学曲线，并使用流式方法获得的体外溶解数据与体内表现进行了比较，以探索潜在的体外-体内相关性。结果表明，所建立的模型能够合理地捕捉到与粒径和形态差异相关的突释行为，从而支持制剂和工艺的优化。

引言

阿立哌唑（ARI）是一种公认的非典型抗精神病药，可选择性地结合中枢多巴胺D₂和5-羟色胺5-HT_2C受体，具有双向调节作用，并且诱发锥体外系症状的倾向较低（Frampton, 2017; Sawant et al., 2016; Burris et al., 2002）。作为一种一线抗精神病药和生物制药分类系统（BCS）II类化合物，阿立哌唑在水中的平衡溶解度极低（低至0.00001% w/v）（KAWAMURA, 2006; Cai Q et al., 2018），这限制了其临床疗效。纳米晶体技术通过采用自下而上或自上而下的方法将药物颗粒减小到微米或纳米级别（Junghanns and Müller, 2008），大大增加了比表面积，从而提高了难溶性药物的溶解度并显著延长了体内释放时间（Junghanns and Müller, 2008, Kocbek et al., 2006）。

将难溶性药物晶体制成纳米悬浮液或微悬浮液，可以制备出长效注射剂（LAI）水性悬浮液，通过缓慢溶解少量可溶性晶体实现药物的长时释放；LAI通常通过肌肉注射（IM）或皮下注射（SC）途径给药（Holm et al., 2023），可以持续数周至数月的药物释放，从而提供持续的药物暴露，减少给药频率，并改善吞咽困难或慢性病患者的治疗依从性（Burgess and Wright, 2012）。

迄今为止，FDA已批准了大约十五种长效注射剂纳米悬浮液或微悬浮液，其中包括七种抗精神病药（Holm et al., 2023）。然而，由于制剂复杂和临床试验成本高昂，抗精神病药LAI的开发路径仍大多处于探索阶段。建立体外-体内相关性（IVIVC）可以替代体内生物等效性（BE）研究，并指导制剂开发或制造过程中的改进，以提高产品质量。在所有商业化的LAI水性悬浮液产品中，只有Invega Sustenna?成功建立了与人体相关的IVIVC（U.S.FDA, 2009）；因此，建立体外-体内相关性对于长效注射剂悬浮液仍然是一个重大挑战。

虽然已经开发了许多预测性体外方法（Dadhaniya et al., 2015, D'Souza et al., 2006），但由于体内环境的复杂性以及不同给药途径（例如肌肉注射与皮下注射）之间的显著差异，很难建立一个通用的体外释放模型。因此，需要为这些剂型开发特定的溶解方法，以实现与体内释放曲线的良好相关性（Shen and Burgess, 2015）。理想的方法应作为质量控制工具，有效建立IVIVC，从而准确预测制剂的体内行为（Larsen et al., 2009）。然而，美国FDA推荐的传统溶解方法往往无法满足这一需求（Bao et al., 2022）。例如，2013年获批的阿立哌唑长效注射剂Abilify Maintena?使用USP II方法（桨法）进行分析性释放；然而，由于其测试时间较短，该方法难以区分不同处方或粒径之间的差异。相比之下，流式细胞法（USP IV方法）作为一种替代的溶解测试技术，可以更准确地模拟体内环境，特别适合研究难溶性药物（Zhou et al., 2021, Liu et al., 2023）。与使用大溶解体积和较高剪切率的USP II相比（Kukura et al., 2004），USP IV具有更强的区分能力。USP IV已广泛应用于纳米悬浮液（或微悬浮液）研究（Bao et al., 2022, Forrest et al., 2018, Bhattachar et al., 2002），具有以下优势：（1）参数可调（例如流速和介质组成）；（2）低滞留体积；（3）强大的区分能力，已在多项研究中得到验证（Verma et al., 2011, Bhattachar et al., 2002）。因此，USP IV是评估长效注射剂悬浮液的有效方法。

迄今为止，尚未有关于阿立哌唑的IVIVC报告，且缺乏对阿立哌唑长效注射剂的系统质量表征。在本研究中，选择Abilify Maintena作为参考列出的药物（RLD），并通过湿法研磨（自上而下的技术）制备了不同粒径的阿立哌唑微悬浮液，并进行冻干以获得固体粉末并抑制Ostwald熟化（Verma et al., 2011），从而显著提高了制剂的稳定性。通过激光衍射、流动成像粒度（FIPS）、动态粒子成像、Zeta电位、扫描电子显微镜（SEM）、粉末X射线衍射（PXRD）、热重分析（TGA）、拉曼光谱和差示扫描量热法（DSC）系统地检查了粒径分布、微观形态和固态特性。完成制剂表征后，在大鼠模型中评估了药代动力学曲线。此外，还开发了一种基于流式细胞（USP IV）的新体外释放方法，并与传统的桨法（USP II）进行了比较，进一步使用USP IV数据建立了IVIVC模型，以支持制剂的质量控制和性能评估。

材料

阿立哌唑一水合物由Interquim S.A（西班牙）提供。Abilify Maintena?从Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.（日本；批号3C73YKB1）购买。羧甲基纤维素钠（Na-CMC）从Ashland（美国）获得。注射用甘露醇由Merck（中国）提供。磷酸氢二钠一水合物（NaH₂PO₄·H₂O）和氢氧化钠（NaOH）从Sinopec Nanjing Chemical Co., Ltd.购买。阿立哌唑参考标准品来自美国。

ARZ悬浮液的物理稳定性和粒径表征

Noyes-Whitney方程如下：$\frac{\mathrm{dC}}{\mathrm{dt}}$=$\frac{\mathrm{DS}}{h}$（Cs???C）（方程（2）），其中dC/dt是溶解速率，D是扩散系数，h是扩散边界层的厚度，Cs是化合物在溶解介质中的溶解度，C是时间t时的浓度，S是固体表面积，这表明（Junghanns and Müller, 2008, Dokoumetzidis et al., 2006）药物的溶解速率与其颗粒的比表面积成正比。粒径

结论

在这项研究中，我们开发了评估ARZ长效注射剂悬浮液关键质量属性的全面分析方法，这些方法也可应用于其他长效注射剂制剂。

通过自上而下的湿法研磨制备了四种不同粒径的ARZ悬浮液，并在体外和体内进行了系统表征。Zeta电位、激光衍射和流动成像证实了良好的物理稳定性，而研磨过程减少了跨度值。

未引用的参考文献

Kunio, 2006, Cai et al., 2018, U.S.FDA, 2025, Nakach et al., 2018, Costa and Sousa Lobo, 2001, Song et al., 2022, Togo et al., 2018, U.S.FDA, 2025, U.S.FDA, 2025, U.S.FDA, 2025.

CRediT作者贡献声明

景雅轩：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，方法学，数据管理，概念化。李学文：撰写 – 审稿与编辑。张永新：撰写 – 审稿与编辑，方法学。史斌：撰写 – 审稿与编辑。潘宏：监督。何敦伟：监督，资源提供。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：何敦伟报告称获得了HQ Pharma(Shanghai) Co Ltd.的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢和资金来源

本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。