药物共无定形体系的相图、分子迁移与动力学稳定性：氟康唑与益康唑的互容API混合物的研究

《International Journal of Pharmaceutics: X》：Metastable phase diagram, mobility, and kinetic stability of amorphous mixtures of two mutually compatible APIs

本研究针对益康唑水溶性差的问题，探索通过共无定形策略来提升其溶出特性与物理稳定性。研究人员详细分析了氟康唑与益康唑组成的二元共无定形体系，绘制了其平衡与非平衡相图，阐明了共无定形体系的结构与动态均一性，并发现特定配比（特别是富益康唑及低共熔组成）的混合物在室温下表现出卓越的动力学稳定性，这对于开发高效、稳定的复方抗真菌药物制剂具有重要意义。

　　

抗真菌药物是现代医学治疗真菌感染的重要武器，但它们中的许多成员却面临着一个尴尬的“不溶于水”的困境。口服是患者最青睐的给药方式，但若药物本身在水中难溶，其在体内的吸收和疗效便会大打折扣。根据生物药剂学分类系统，大量候选药物和已上市药物（约40%）因溶解度低而导致生物利用度不佳。这不仅限制了药物的治疗效果，也是药品开发中的重大挑战。为了解决这个问题，科学家们将目光投向了“无定形药物”。与规则排列的晶体不同，无定形药物分子排列无序，拥有更高的自由能和表观溶解度。然而，这种高能状态也意味着它们天生不稳定，极易发生结晶，从而丧失其溶解优势。

“共无定形”策略，即混合两种或多种活性药物成分（API）或API与辅料形成分子级别混合的无定形体系，被认为是一条既能提高溶解度、又能增强无定形相稳定性的“双赢”路径。在诸多方法中，通过淬火冷却法制备的共无定形体系往往表现出更优的均质性和物理稳定性。尤其是低共熔点附近的组成，经常被报道具有更强的抗结晶能力，成为研究的焦点。

那么，对于两种常见的唑类抗真菌药物——水溶性良好但易结晶的氟康唑（FLZ，BCS I类）和难溶于水但自身无定形状态异常稳定的益康唑（ECZ，BCS II类）——组成的共无定形体系，情况会如何呢？研究者们猜想，将它们结合或许能取长补短：利用益康唑来稳定氟康唑的无定形状态，同时氟康唑也可能改善益康唑的溶解行为。为验证这一设想并深入理解共无定形体系的稳定机制，一个来自西班牙巴塞罗那加泰罗尼亚理工大学的团队开展了一项细致的研究，成果发表在《International Journal of Pharmaceutics: X》上。

为达成研究目标，作者综合运用了差示扫描量热法 (DSC) 来精确测定二元体系的平衡相图和玻璃化转变温度等热力学参数；介电谱学 (BDS) 以在宽广的频率和温度范围内探测纯药物及其混合物的分子弛豫动力学，包括结构弛豫（α过程，反映粘度和玻璃化转变）和次级弛豫，以此评估体系的均质性、分子迁移率及超冷液体的结晶过程；紫外-可见光谱 (UV-Vis) 来比较晶体与无定形态益康唑在水中的溶出动力学；光学显微镜 用于直接观察结晶过程中的晶体形态和生长行为。他们制备了摩尔分数从0.05到0.90的一系列氟康唑/益康唑混合物，并详细表征了其热力学和动力学性质。

研究结果如下：

3.1. 晶体与无定形态益康唑的平衡与非平衡相图及溶出动力学

研究发现，氟康唑和益康唑的晶体混合物形成了典型的低共熔（eutectic）相图，其共晶点为温度T_e= 351.1 ± 0.5 K，氟康唑的摩尔分数为x_{FLZ, e}= 0.22 ± 0.01。Schr?der–van–Laar方程能很好地预测液相线温度。

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  通过对比无定形和晶体益康唑在水中的溶出实验，发现无定形益康唑的溶出速度更快，且其表观溶解度大约是晶体形式的两倍，这直接证明了将其制备成无定形态以提升生物利用度的潜力。
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  共无定形混合物的玻璃化转变温度（T_g）随组成呈线性变化，氟康唑每增加10%，T_g升高约4 K，这符合对理想或近理想混合物的预期。

3.2. 纯无定形API的分子迁移率与再结晶研究

介电谱研究揭示了两种纯API的动力学特性：

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  纯无定形益康唑即使在超冷液态也显示出极高的动力学稳定性，在室温下数周内未观察到结晶。其结构弛豫时间遵循Vogel-Fulcher-Tammann (VFT) 关系。
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  纯无定形氟康唑则极易结晶。等温结晶实验结合Avrami模型分析表明，其结晶过程的Avrami指数约为1.39，光学显微镜观察显示其结晶为针状晶束。
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  两种纯API在玻璃态都观察到了次级弛豫过程，但可能并非典型的Johari–Goldstein弛豫。

3.3. 二元API混合物的分子迁移率与直流电导率

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  对所有研究的混合物（x_FLZ= 0.22， 0.50， 0.70），介电谱均只检测到一个单一的α（结构）弛豫和一个单一的β（Johari–Goldstein）弛豫。这一关键发现证明了混合物在结构和动力学上是分子级别均匀、单相的。
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  混合物中，益康唑对氟康唑的结构弛豫有明显的塑化效应（降低其T_g，加快分子运动）。
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  直流电导率的变化趋势与结构弛豫一致，表明电荷传导受限于分子迁移率（粘度）。
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  在低温下，所有混合物都出现了一个与纯氟康唑的γ弛豫时间高度重叠的弛豫过程，这被解释为氟康唑分子内的构象运动，进一步证明了混合物的均质性。

3.4. 二元API混合物的再结晶与Avrami指数

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  在高于T_g的温度下，等摩尔（x_FLZ= 0.50）和富氟康唑（x_FLZ= 0.70）的共无定形混合物会发生相分离和部分结晶。
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  只有氟康唑成分会结晶出来，形成棒状晶束，被近乎纯的无定形态益康唑基质所包围。
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  对于x_FLZ= 0.70的混合物，Avrami指数约为1，这表明是一维晶体生长伴随零星成核，与光学显微镜观察到的晶体生长模式一致。结晶后剩余的富益康唑无定形相中，氟康唑的溶解度极限约为5 mol%。

3.5. 共无定形混合物的长期动力学稳定性

这是本研究的核心发现。研究人员通过DSC和介电测量，系统评估了不同组成混合物在室温和玻璃态下的稳定性：

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  富益康唑的混合物（x_FLZ≤ 0.10）：展现出最高的动力学稳定性，在室温下超过14个月保持无定形态。
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  低共熔组成（x_FLZ= 0.22）：在T_g以上可保持稳定6个月，在玻璃态下可保持至少10个月。
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  等摩尔和富氟康唑的混合物：在几天到几周内会发生相分离和结晶。

研究结论与意义：

本研究系统阐明了氟康唑与益康唑二元体系的相行为和共无定形混合物的稳定性规律。核心结论是：并非所有共无定形混合物都具有相同的稳定性，在低共熔点处并非总是最稳定的，而富益康唑的混合物（尤其是x_FLZ≤ 0.10）表现出最长的动力学稳定期。尽管这些混合物的分子迁移率（在超冷液态和玻璃态）更快，但其高稳定性源于更低的过程冷度和过饱和度，从而降低了再结晶的热力学驱动力，同时结晶组分氟康唑被稀释。

这项研究的意义在于：

1. 1.
   为共无定形药物制剂的理性设计提供了重要指导：它挑战了“低共熔组成最稳定”的普遍观念，指出通过选择适当的组分比例（特别是富含动力学更稳定的API），可以极大延长共无定形体系的货架期。
2. 2.
   揭示了稳定性的深层机制：结合热力学（相图）和动力学（分子迁移率、结晶动力学）研究，将宏观稳定性与分子尺度的相互作用和运动联系起来。
3. 3.
   具有直接的药物开发应用前景：益康唑无定形态溶出性能的提升与氟康唑对其稳定性的增强相结合，为开发一种具有协同作用、高稳定性且溶出更快的复方抗真菌共无定形制剂提供了坚实的实验基础和理论依据。这项工作不仅针对具体药物体系，其揭示的原理也有助于理解更广泛的二元无定形混合物的稳定性。