《International Journal of Pharmaceutics: X》：Intranasal drug delivery: Unlocking the nose-to-brain route for central nervous system therapies
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这篇综述系统性阐述了鼻腔给药在CNS疾病治疗中的创新应用，其核心在于绕过血脑屏障（BBB），通过嗅神经和三叉神经通路实现药物高效脑部递送。文章重点解析了鼻腔解剖与生理屏障、新型制剂策略（如原位凝胶、纳米粒）、给药设备技术（如POD）等关键要素，探讨了其克服传统给药局限、提升靶向疗效的潜力，并为CNS（如阿尔茨海默病、帕金森病）及系统性疾病的治疗开辟了新前景。
鼻腔给药：开启中枢神经系统药物递送新通道
在探索治疗中枢神经系统（CNS）疾病的漫长征途中，如何让药物安全有效地穿越坚固的血脑屏障（BBB）始终是巨大挑战。如今，一项看似“迂回”的策略——通过鼻子向大脑送药——正展现出令人瞩目的潜力，有望成为解锁CNS疗法的关键。
解剖与生理基础：为何鼻子能通向大脑？
成年人的鼻腔体积约为15 mL，其黏膜表面积可达约160 cm2，这得益于鼻甲等结构的复杂折叠。这片区域不仅是呼吸和嗅觉的场所，更隐藏着直达大脑的“秘密通道”。
具体而言，鼻腔主要分为前庭、呼吸区和嗅区。其中，嗅区位于鼻腔顶部，其表面积虽仅占约10%（2–12.5 cm2），但结构独一无二。它覆盖着专门的嗅觉上皮，内含嗅觉感觉神经元，是中枢神经系统唯一直接暴露于外部环境的部位。这为药物绕过BBB、直达大脑提供了结构基础。另一条重要通路是三叉神经，它同时支配呼吸区和嗅区，为药物提供了另一条直达脑干和嗅球的解剖路径。
正是通过这些通路，药物可以实现“鼻-脑递送”。例如，药物可通过细胞外机制（如沿神经周通道的体流、经上皮紧密连接的旁细胞扩散）或细胞内机制（如内吞进入上皮或神经元细胞，随后发生转胞吞和轴突运输）进行转运。小分子、中等亲脂性分子更易通过跨细胞途径扩散，而亲水性大分子（如肽和蛋白质）则更多地依赖旁细胞转运和载体介导的摄取。
优势与挑战并存
鼻腔给药的优势显而易见：它无创、可自我给药，并能绕过首过代谢。对于胃肠道稳定性差、吸收有限、生物利用度低的肽、蛋白质和极性药物尤其有利。鼻腔黏膜高度血管化，可实现药物的快速全身吸收，这对于需要快速起效的病症（如偏头痛、癫痫发作）至关重要。
然而，这条通路也布满荆棘。生理屏障是主要限制因素：鼻腔黏膜覆盖着一层约5 μm厚的黏液，其更新速度极快，大约每10-20分钟一次，并通过纤毛的协调摆动以约5 mm/min的速度将沉积物向后清除，这大大限制了药物的停留时间和吸收。此外，鼻腔内还存在多种酶（如氨肽酶）和外排转运蛋白（如P-糖蛋白），可能降解药物或将其泵出细胞。鼻腔上皮的通透性，特别是对亲水性化合物和大分子而言，也是一个主要限制。
制剂策略：为穿越屏障而设计
为了克服这些挑战，科学家们开发了精密的制剂策略，核心目标是延长停留时间、保护药物、增强渗透性，同时保持良好的鼻腔耐受性。
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粒子大小：对于沉积，8-18 μm的粒径范围通常被认为是最佳的，尽管这会因给药方法和个体解剖差异而变化。大于50 μm的粒子主要沉积在鼻腔前部，而小于10 μm的粒子则更可能到达中后部。气流速率、鼻腔结构和给药设备设计都会影响沉积模式。
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粘度：增加制剂粘度可以减少黏液纤毛清除，增强黏膜粘附，从而延长停留时间。例如，含有泊洛沙姆407（一种温敏聚合物）和羟丙甲纤维素（HPMC，一种增粘和黏膜粘附剂）的利培酮鼻腔制剂，在大鼠体内达到了比口服溶液高约5.4倍的脑部AUC（药时曲线下面积）。触变性（在剪切力下粘度降低，静置后恢复）是一个很有前景的特性，它使得制剂易于喷出，喷出后又能在黏膜表面恢复粘度并牢固粘附。
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体积、pH与渗透压：每次鼻孔的给药体积通常限制在约100–150 μL。制剂的pH值通常需维持在4.5-6.5之间，以确保药物渗透、减少刺激并抑制细菌生长。渗透压通常调整至生理等渗（~270–330 mOsm/kg），以减少刺痛和黏膜刺激。
关键辅料：制剂中的“增效剂”
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黏膜粘附剂：如壳聚糖、羟丙甲纤维素、卡波姆等聚合物，能延长制剂在鼻腔的接触时间，从而促进吸收。研究表明，壳聚糖基的黏膜粘附微乳比聚合物纳米粒具有更好的脑靶向能力。
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渗透促进剂：这类辅料可暂时增加鼻上皮细胞的通透性。包括表面活性剂（如胆汁盐）、脂肪酸、烷基糖苷、环糊精、螯合剂和阳离子聚合物（如壳聚糖及其衍生物）。它们的作用机制包括 transient modulation of epithelial tight junctions to increase paracellular transport, alteration of membrane organisation to facilitate transcellular diffusion。然而，高浓度或长期使用某些渗透促进剂（尤其是表面活性剂型）可能导致局部黏膜刺激、纤毛功能受损和上皮损伤。
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纳米载体系统：固体脂质纳米粒（SLNs）、纳米结构脂质载体（NLCs）、脂质体、纳米乳、尼奥体等系统不仅可以作为药物载体，其本身也具有渗透促进作用。它们能提高难溶性药物的溶解度，保护敏感分子免于酶降解，并促进药物的控释或缓释。通过优化粒径、表面电荷（例如PEGylation可减少粒子与黏液的相互作用）和组成，这些纳米系统可以增强上皮接触，促进药物通过嗅神经和三叉神经通路的转运。
给药设备：精准投送的“发射器”
除了药物本身，如何将药物精准送达目标区域同样关键。常规设备（如滴鼻剂、传统定量喷雾泵）的沉积主要集中在鼻腔前部和中部，到达后上区域（包括嗅区）的能力有限。
为了实现对嗅区等后上区域的靶向递送，更先进的设备被开发出来：
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呼吸动力/呼气递送（双向）系统：利用患者呼气产生的气流，将药物更有效地送至鼻腔后上部，并减少向软腭的泄漏。
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上鼻腔空间/“精准”靶向系统：例如精准嗅觉递送（POD）技术，其设计目标是更稳定地将药物递送到上鼻腔空间，对喷出角度的依赖性较低。
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粉末给药装置：对于需要高稳定性或高剂量的药物，粉末剂型可能更有利。一些粉末装置也能支持上鼻腔靶向。
展望未来
鼻腔给药，特别是针对CNS的鼻-脑递送，是一个充满活力且快速发展的领域。它成功地将解剖学洞察、材料科学、制剂技术和设备工程相结合。未来研究应优先关注增强黏膜粘附特性、优化渗透促进剂、开发新型鼻腔给药设备，以最大化临床疗效。随着对鼻腔生理、药物转运机制理解的深入，以及制剂和设备的不断创新，鼻腔给药有望为阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、癫痫、多发性硬化症等CNS疾病，乃至全身性疾病的治疗，带来革命性的突破。
