首次发病且未使用药物治疗的重度抑郁症患者中，静息状态脑电图微状态与工作记忆的性别差异

《Journal of Affective Disorders》：Sex differences in resting-state EEG microstates and working memory in first-episode, medication-na?ve major depressive disorder

认知障碍性别差异的神经电生理机制研究。采用静息态EEG微状态分析，发现女性MDD患者工作记忆（WM）显著较差，微状态A覆盖与WM呈正相关。性别差异主要体现在微状态覆盖（男性A/B更多，女性C更多）和转换概率（男性D→A、D→C比例不同）。提示感觉-注意网络动态变化可能介导性别特异性WM缺陷，微状态参数可作为抑郁性别差异的电生理标记。

　　

何宇航|吴风春|张振东|黄淑云|徐婉婷|刘梓轩|杨玲|林坤荣|吴静萍|陈冰心|李和华|吴凯|林美芳|黄圆圆

广州医科大学附属脑医院精神科，中国广州 510370

摘要

背景

在重度抑郁症（MDD）中，认知障碍存在显著的性别差异，但这些差异背后的神经生理机制仍不清楚。本研究利用静息态脑电图（EEG）微状态作为大规模神经活动的指标，旨在探讨MDD中微状态特征的性别差异及其与认知功能的关联。

方法

共有197名首次发病、未接受药物治疗的MDD患者接受了静息态EEG记录，并使用MATRICS共识认知电池进行了认知评估。提取了典型微状态类别（A–D）的微状态时间参数。组间比较采用了带有假发现率（FDR）校正的独立样本t检验，微状态指标与认知表现之间的关联则通过Spearman相关性进行分析。

结果

尽管在人口统计学和临床特征上相似，女性患者的working memory（WM）表现显著低于男性患者（p_fdr = 0.015）。在微状态覆盖范围上存在明显的性别差异：男性更倾向于表现出微状态A和B的较高覆盖率，而女性则更倾向于表现出微状态C的较高覆盖率（所有p_fdr < 0.05）。转换概率也有所不同，男性从D到A的转换概率较高，而从D到C的转换概率较低（两者p_fdr = 0.012）。在表现出性别差异的微状态指标中，只有微状态A的覆盖率与WM表现显著相关（r = 0.153, p = 0.032）。

结论

这些发现揭示了MDD早期阶段内在网络动态的性别特异性变化，表明感觉-注意力神经状态的差异性参与可能有助于解释WM功能障碍的性别关联。微状态参数可以作为识别抑郁症中性别依赖性神经认知机制的电生理标志。

引言

重度抑郁症（MDD）是全球范围内最常见且致残最严重的精神疾病之一，对功能损害、复发风险和长期疾病负担有显著影响（Yan等人，2024年）。除了情感症状外，认知功能障碍是MDD的一个核心、持续且致残的方面，影响着大量患者和多个认知领域（Diao等人，2026年；Rhee等人，2024年）。大量证据表明，MDD的临床表现存在系统性的性别差异：女性的终生患病率几乎是男性的两倍，发病年龄更早，症状更严重，并且共病焦虑的比例更高；而男性则更常表现出易怒、攻击性或物质使用等外化症状（Eid等人，2019年；Salk等人，2017年）。这些临床差异与性别依赖的神经生物学差异相吻合，研究表明在海马体、杏仁核和前额叶皮层等关键区域存在不同的模式（Mohammadi等人，2023年）。MDD中的认知障碍也表现出明显的性别特异性：女性在工作记忆、注意力和处理速度方面存在更明显的缺陷，而男性则更常表现出注意力控制、语言和视觉学习以及认知灵活性方面的弱点（Mao等人，2024年）。来自首次发病、未接受药物治疗样本的研究进一步表明，女性在视觉空间能力和构建能力方面存在更大的缺陷，并且失去了她们典型的语言优势（Wang等人，2020年）。然而，尽管这些差异具有临床意义，但MDD中性别特异性认知改变的神经生理机制仍不清楚，这突显了对大规模脑活动进行系统级神经生理学研究的必要性。 EEG微状态为捕捉大规模神经活动的快速、即时动态提供了一个强大的框架（Michel和Koenig，2018年）。这些短暂的、准稳定的模式与主要的静息态网络（包括默认模式网络、显著性网络、感觉网络和注意力网络）密切相关（Tarailis等人，2024年）。在静息态EEG中可以可靠地识别出四种典型微状态（A–D），它们分别对应不同的功能系统：A反映听觉-视觉处理，B反映视觉想象和自传体记忆，C反映与默认模式网络相关的自我参照处理，D反映注意力和执行控制（Bréchet等人，2019年；Seitzman等人，2017年）。它们的时间特性（如持续时间、出现频率、覆盖范围和转换模式）反映了内在神经网络的快速重构，并与关键认知领域（特别是注意力和执行控制、记忆）密切相关（Tamano等人，2022年）。在MDD中反复观察到微状态动态的改变，最显著的是微状态D的减少和微状态A和B的增加，微状态C也表现出额外的变异性（Lei等人，2022年；Murphy等人，2020年）。这些发现表明，异常的大规模神经动态是MDD的一个重要神经生理特征。最近来自未接受药物治疗的MDD患者的研究（包括健康对照组的比较）进一步证明了微状态动态的改变，表明微状态异常可以在抑郁症的早期阶段就被检测到（Chu等人，2026年；Zhang等人，2026b）。 在健康个体中，微状态的时间特征也存在性别差异，女性通常表现出更多的微状态B、C和E，而微状态A和D的表达较少（Niu等人，2024年；Tomescu等人，2018年）。在MDD中的探索性fMRI研究还发现了主要内在网络之间动态交互的性别特异性异常，进一步表明内在网络切换可能存在性别关联的差异（Dong等人，2024年）。尽管对抑郁症中神经动态的兴趣日益增加，但迄今为止还没有研究系统地探讨过首次发病、未接受药物治疗的MDD患者中EEG微状态的性别特异性改变，以及这些改变与男性和女性认知障碍之间的相关性。以往的研究大多依赖于混合性别样本，将性别视为协变量而非主要因素，或者未能将微状态动态与认知表现联系起来。因此，了解抑郁症中性别依赖性认知脆弱性的潜在神经生理机制仍不充分。为此，需要设计一种能够最小化疾病持续性和药物暴露混淆影响的研究方法，同时实现男性和女性患者之间的直接比较。 因此，本研究调查了一大批首次发病、未接受药物治疗的MDD患者中静息态EEG微状态动态的性别差异，并进一步探讨了微状态参数与关键认知领域表现之间的关系。我们关注了先前与MDD和认知相关的微状态类别，以及已知存在性别相关变异性的认知领域（包括工作记忆和处理速度）。我们假设：（1）男性和女性MDD患者会表现出不同的微状态特征；（2）这些性别特定的微状态改变将与认知表现表现出不同的关联，从而为理解MDD中性别依赖的认知脆弱性提供见解。

参与者

本研究得到了广州医科大学附属脑医院伦理委员会的批准，并遵循《赫尔辛基宣言》（2013年版）的原则进行。2023年6月至2024年7月期间，通过脑医院精神科和社区广告共招募了197名首次发病、未接受药物治疗的MDD患者。所有参与者在参与前均提供了书面知情同意。

人口统计学和临床特征

人口统计学和临床特征总结在表1中。男性和女性患者在年龄、受教育年限和发病年龄方面没有显著差异。使用HAMA-17评估的焦虑症状严重程度在两组之间也相当。 值得注意的是，抑郁症状的严重程度存在小的但具有统计学意义的性别差异，女性患者的HAMD-17得分较高（t = -1.980, p = 0.049）。尽管效应量较小，但两组之间没有显著差异。

讨论

本研究调查了首次发病、未接受药物治疗的MDD患者中静息态EEG微状态动态的性别差异及其与working memory（WM）的关联。尽管在人口统计学和临床特征上相似，女性患者的WM表现显著低于男性。在微状态覆盖范围和转换概率方面出现了明确且经过FDR校正的性别差异，而持续时间和出现频率的差异则很小。

CRediT作者贡献声明

何宇航：方法学、正式分析、数据管理、概念构建、初稿撰写。 吴风春：方法学、正式分析、数据管理、概念构建、初稿撰写。 张振东：方法学、研究设计、数据管理。 黄淑云：方法学、研究设计、数据管理。 徐婉婷：方法学、研究设计、数据管理。 刘梓轩：方法学、研究设计、数据管理。 杨玲：方法学、研究设计、数据管理。 林坤荣：

出版同意

不适用。

伦理批准和参与同意

本研究已获得广州医科大学附属脑医院医学伦理委员会的审查和批准。所有参与者在参与前均提供了书面知情同意。

财务支持

本研究得到了以下机构的资助： - 国家自然科学基金（82301688） - 国家重点研发计划（2025YFC3410000、2025YFC3410005） - 广东省自然科学基金（2025A1515010507、2023A1515011383） - 广东省重点领域研发计划（2023B0303020001） - 广州市科学技术计划（2025A03J3357） - 广州医科大学研究能力提升项目（2024SRP200） - 广州市重点临床项目

利益冲突声明

作者声明本手稿的发表不存在利益冲突。

致谢

我们衷心感谢所有参与者的支持。