中风后抑郁（PSD）对患者的功能恢复有深远影响，显著降低他们的生活质量，并与较高的死亡率密切相关。大约三分之一的中风幸存者会出现这种情况（Sun等人，2023年）。许多因素导致了PSD的发生，包括既往的抑郁史、中风的严重程度以及脑内病变的具体位置。目前，PSD的诊断主要依赖于DSM指南中规定的标准，并结合多种抑郁评估量表。PSD的发病机制复杂且多因素参与，包括HPA轴的失调、炎症因子的升高、单胺水平的下降、谷氨酸引起的兴奋毒性以及异常的神经营养反应。然而，尚未建立能够完全解释这一状况的单一全面机制（Guo等人，2022年）。目前PSD的有效治疗率约为30-40%，表明需要改进治疗效果。大多数患者尚未得到有效缓解，这反映了PSD治疗的困难和复杂性（Frank等人，2022年）。鉴于这些限制，探索补充性方法，如中医（TCM），可能为理解和管理PSD提供新的见解。从中医的角度来看，PSD的复杂性体现在其多样的证型中。与PSD相关的主要中医证型包括气滞血瘀、肝气郁结和气郁化火。临床研究进一步表明，这些证型不仅仅是理论构想；例如，气滞血瘀证已被确定为PSD的独立风险因素。这种关联突显了中医证型区分在捕捉PSD的多方面性质和指导个性化治疗策略方面的潜在价值。
PSD的病因非常复杂，涉及多种相互作用的生物、心理和社会因素。脑缺血和缺氧可导致线粒体功能障碍，进而容易引发ROS的积累。ROS水平的升高能够触发多种分子信号通路和炎症通路的激活，从而刺激并诱导细胞凋亡（Shekhova，2020年）。线粒体自噬是清除受损和功能失调线粒体的关键机制，因此对于维持线粒体功能稳态和神经元突触的可塑性至关重要（Mary等人，2023年）。线粒体自噬过程主要依赖于两条通路：PTEN诱导的激酶1/Parkin（PINK1/Parkin）通路和受体介导的线粒体自噬通路（Wang等人，2023年）。Miro1是一种位于线粒体外膜的蛋白质，对调节线粒体分布、动态和生物能量学非常重要（Zagare等人，2025年）。实验研究了Miro1在PINK1/Parkin线粒体质量控制机制中的线粒体周转功能。研究发现，当线粒体受损时，Miro1会在多个赖氨酸残基上发生广泛的泛素化。当Miro1的泛素化及其随后的降解被阻断时，E3泛素连接酶Parkin向受损线粒体的转运会延迟。这种情况导致线粒体清除效率降低，这种现象在成纤维细胞和培养的神经元中均有发现（López-Doménech等人，2021年）。
近年来，越来越多的药理学研究证据开始阐明中医在治疗PSD中的机制，显示出其与该疾病复杂发病机制相匹配的多靶点调节作用。例如，中医方剂已被证明可以同时作用于多个系统。一项荟萃分析表明，多种中医草药方剂可以显著改善PSD动物模型中的抑郁样行为和神经功能缺陷（Li等人，2022年）。以具体方剂为例，舒肝解郁胶囊的活性成分通过调节HPA轴、调控单胺类神经递质、促进神经营养因子、抑制炎症细胞因子和影响突触功能发挥抗抑郁作用（Zhang和Bai，2022年）。同样，柴胡舒肝散也被报道可以通过调节JAK/STAT3-GSK3β/PTEN/Akt通路来抑制神经炎症，从而缓解PSD症状（Fan等人，2023年）。除了复杂的方剂外，对单一活性成分的研究也提供了有价值的见解。例如，常见的中医成分龙脑具有通过平衡促炎和抗炎系统来发挥神经保护作用，这是神经炎症调节的核心方面（Khanal等人，2025年）。总体而言，这些研究表明，调节神经炎症和促进神经可塑性是中医治疗PSD的关键机制。二黄饮子（DY）是一种经典的中风方剂，含有具有神经保护和抗炎作用的生物活性化合物。然而，DY是否通过类似机制改善PSD仍不清楚。因此，本研究探讨了DY对PSD的治疗效果及其潜在机制，重点关注神经炎症和上游调控因子。
二黄饮子是一种传统草药方剂，最早记载于《玄明论方》，主要由12种草药组成，如赤芍（Rehmannia glutinosa Libosch.）、山茱萸（Cornus officinalis Sieb. et Zucc.）和肉苁蓉（Cistanche deserticola Y. C. Ma）。自宋朝（约900年前）以来，它就被用于治疗神经系统疾病（Han等人，2022年；Yang等人，2024年）。传统上用于治疗中风相关疾病，现代研究显示它还具有神经保护、抗炎和抗氧化作用。例如，研究表明DY可以通过调节能量代谢、增强神经递质传递和减轻神经炎症来改善阿尔茨海默病（AD）模型中的认知障碍（Han等人，2022年）。值得注意的是，这些药理作用——特别是调节神经炎症和神经传递——也是抑郁症病理生理学的核心，表明DY可能具有尚未探索的抗抑郁潜力。尽管DY用于PSD并非其经典适应症，但其配方具有补肾养脑和化痰开窍的作用（Liu等人，2023年），这与中医对PSD的发病机制相符。这一理论基础，加上其报告的神经保护和抗炎特性，为研究其在PSD中的应用提供了强有力的依据。基于此，深入探讨DY是否能够有效清除受损线粒体、减少炎症反应，并最终通过促进Miro1的泛素化来缓解抑郁样行为，不仅有助于更深入地理解PSD的发病机制，也为临床治疗PSD提供了新的理论基础和潜在的药物靶点。
药物和试剂
试剂：氟西汀盐酸盐（Sigma，#PHR1394，德国），TTC（#T819366，McLean，中国），以及二黄饮子（DY）。DY的成分包括12克加工干燥的赤芍（Rehmannia glutinosa Libosch.），15克去核的山茱萸（Morinda officinalis How），炒制的山茱萸（Cornus officinalis Sieb. et Zucc.），用酒浸泡后切碎炒制的肉苁蓉（Cistanche deserticola Y. C. Ma），去根的铁皮石斛（Dendrobium nobile Lindl.），以及...
