高强度、高延展性的五元锌锰基合金线材，用于促进愈合的可生物降解订书钉

《Journal of Materials Science & Technology》：High strength-ductile quinary Zn-Mn-based alloy wires for healing-promoting biodegradable staples

锌合金生物降解吻合钉开发及其机制研究。通过优化Zn-Mn-Cu-Ag-Mg合金成分，制备出0.28mm直径高强度（301MPa）高延展性（71%）合金线，满足YY0876-2013标准。体外14天降解后仍保持240MPa强度和24%延展性，体内降解速度（0.35mm/年）为体外1.7倍，源于锌离子梯度、炎症酸化及血流载荷协同作用。生物相容性实验显示促进胶原沉积（较Ti合金高2倍）、增强血管生成，同时降低巨噬细胞M1/M2比值0.41（p<0.05），抑制炎症因子IL-6（下降38.2%）。合金界面滑移主导塑性变形，应变率敏感系数m=0.14。研究成果为可吸收金属吻合钉临床转化提供理论依据。

　　

李博瑶|贾天宇|史张志|王鲁宁

北京先进材料基因组工程创新中心，国家重点先进金属与材料实验室，北京科技大学材料科学与工程学院，北京100083，中国

摘要

用于肠道吻合的钛合金钉书钉存在需要二次手术的风险，因此对可降解替代品的需求日益增加。本文开发了一种新型的Zn-0.4Mn-0.2Cu-0.2Ag-0.05Mg (ZMCAM)合金线（直径0.28毫米），其强度高达301 MPa，伸长率优异，达到71%。在300 MPa的强度水平下，该合金线的伸长率在所有可降解金属线中最高，这归因于晶界滑移现象，使得合金线对应变率非常敏感（m = 0.14）。将合金线浸泡在磷酸盐缓冲盐水（PBS）中14天后，其抗拉强度和伸长率仍分别保持在240 MPa和24%，符合临床要求。使用ZMCAM合金线制成的钉书钉在PBS环境和大鼠肠道中进行了评估。结果显示，这种钉书钉在体内的降解速度（0.35毫米/年）是体外降解速度（0.21毫米/年）的1.7倍。这种加速的体内腐蚀现象是由于蛋白质吸附产生的Zn²⁺梯度、炎症引起的酸化作用以及血液流动和肠道蠕动产生的动态应力共同作用的结果。同时，ZMCAM钉书钉比钛合金和纯锌钉书钉更能促进胶原蛋白沉积和血管生成，并显著降低了M1/M2巨噬细胞的比例，上调了抗炎基因的表达。这种新型锌合金钉书钉在可降解的胃肠道吻合应用中具有巨大潜力。

引言

在胃肠道吻合手术中，外科钉书钉因其能够加速愈合和重建过程而越来越受欢迎，逐渐取代了传统的缝合线[1]。与传统缝合线相比，钉书钉具有缩短手术时间、减少术后并发症和减轻术后疼痛等优点[2,3]。传统的不可降解钉书钉（如钛合金或不锈钢）由于具有优异的机械性能而被广泛使用[4,5]。然而，它们无法降解，可能导致长期并发症，包括慢性炎症、影像学干扰和潜在的组织损伤[5,6]。近年来，可降解材料在医疗植入物领域受到了广泛关注[7],[8],[9]。可降解钉书钉被认为能够在组织愈合过程中提供足够的支撑，并以适当的速度安全降解[1]。目前，已经开发出了多种可吸收聚合物材料，如聚甘醇酸（PGA）、聚乳酸（PLA）、聚（L-乳酸-羟基乙酸）（PGLA）和聚二氧杂环己酮，用于伤口闭合和固定[10]。然而，这些可吸收聚合物的低抗拉强度限制了其在伤口吻合中的应用[11,12]。相比之下，金属材料在机械性能方面具有明显优势，因此人们正在加大力度开发可降解金属（BM）钉书钉[13,14]。

镁（Mg）、锌（Zn）、铁（Fe）及其合金作为可降解材料受到了广泛关注[15],[16],[17],[18],[19]。它们的机械性能、降解行为和生物相容性已被证明是很有前景的可吸收生物医学材料[20],[21],[22]。镁合金钉书钉因其优异的生物相容性和磁共振成像（MRI）兼容性，在体外和体内都得到了广泛研究[15],[23],[24],[25]。然而，它们相对较快的降解速度可能导致过早的机械失效[26]。此外，降解过程中释放的氢气对其应用构成了重大限制[27]。铁合金虽然具有优异的加工性能和极高的机械强度，但降解速度较慢（超过2年）[14,28]。铁氧化物难以被人体清除，可能会引起局部组织反应和持续的炎症反应[29]。

在过去十年中，锌（Zn）作为可降解金属材料的研究候选者崭露头角[30,31]，弥补了铁（Fe）和镁（Mg）的不足。锌的降解速率适中，且不会产生气体或大体积的降解产物，在生理环境中具有明显优势[32,33]。基于这一潜力，Venezuela等人[34]对使用锌开发可吸收伤口闭合装置（如缝合线和钉书钉）表示乐观。目前，锌合金正在被研究用于可降解血管支架[9,35]、干扰螺钉[36,37]和环形钢板[38]，相关临床试验正在进行中。相比之下，关于锌合金钉书钉的研究仍处于早期阶段。2019年，Guo等人[39]报道了纯锌钉书钉的研究，但其机械性能（极限抗拉强度为50–100 MPa）并不令人满意（根据YY 0876–2013标准，钉书钉的极限抗拉强度应超过240 MPa[14]）。Amano等人[40]首次进行了锌合金钉书钉的体内测试，结果显示其具有生物相容性，但仍未达到所需的机械性能。Guo等人[41]开发了一种Zn-Li-Mn合金钉书钉，并在大猪身上进行了8周的吻合试验，整个植入过程中没有出现吻合泄漏、严重的炎症反应或副作用，这表明锌合金钉书钉可用于肠道吻合。

在本研究中，我们开发了一种新型锌合金（ZMCAM：Zn-0.4 wt.% Mn-0.2 wt.% Cu-0.2 wt.% Ag-0.05 wt.% Mg）线。这种合金线具有良好的机械性能，极限抗拉强度超过300 MPa，伸长率超过70%。这些指标显著超过了生物医学钉书钉的最低要求（极限抗拉强度≥240 MPa，伸长率≥10%[41]）。为了评估ZMCAM钉书钉对促进伤口愈合和抗炎作用的潜力，我们将其与钛合金和纯锌钉书钉进行了对比研究。最终，本研究旨在全面评估这种锌合金作为可降解钉书钉材料的可行性。

材料与制备

ZMCAM合金锭是通过在氩气氛围下使用真空感应熔炼炉熔化高纯度锌（99.99%）、锰（99.99%）、铜（99.99%）、银（99.99%）和镁（99.99%）制备的。合金的实际成分通过电感耦合等离子体原子发射光谱仪（ICP-OES 5900，美国）进行了测定，具体数据见补充材料中的表S1。在补充材料中，我们解释了选择这种合金的原因。

具有分散第二相颗粒的超细晶粒

宏观形态显示，直径0.28毫米的ZMCAM合金线具有很高的柔韧性（图S1）。当将其制成需要90°弯曲的U形钉书钉时，在加工过程中没有发生断裂，表明其具有优异的成型性（图S1）。XRD光谱（图2(a)）和扫描电子显微镜（SEM）图像（图2(b)）显示，该合金线由锌相以及金属间相MnZn₁₃、Mg₂Zn₁₁和CuZn₄组成。包含超过400个晶粒的EBSD图谱显示，该合金线的平均晶粒尺寸为0.57 ± 0.09 μm（图2）

高延展性的机制

本研究开发的ZMCAM合金线具有较高的强度（301 MPa）和最高的伸长率（70%），优于其他可降解钉书钉材料（图3(c)）。关于其强度机制的分析见补充材料。这种高延展性有助于实现连续的制造过程，并提高尺寸稳定性[54]。此外，由这种合金线制成的钉书钉能够在肠道蠕动的循环载荷下发生局部变形[55,56]。

结论

本研究设计了一种新型的Zn-0.4Mn-0.2Cu-0.2Ag-0.05Mg (ZMCAM)合金。该合金被加工成直径0.28毫米的线材，其屈服强度为259.2 MPa，极限抗拉强度为301.4 MPa，伸长率为70.9%。这些线材被制成钉书钉用于胃肠道吻合，并在体外（磷酸盐缓冲盐水PBS）和体内（大鼠肠道）进行了评估。研究结论如下：

(1)

晶界滑移主导了塑性变形过程

作者贡献声明

李博瑶：撰写初稿、方法学设计、实验研究。贾天宇：撰写初稿、方法学设计、实验研究。史张志：撰写、审稿与编辑、监督、概念构思。王鲁宁：撰写、审稿与编辑、监督、概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号52231010）、北京市优秀青年科学家计划（项目编号JWZQ20240101016）、北京市科学技术委员会、中关村科技园区管理委员会（项目编号Z241100009324002）以及北京科技大学人才研究资助项目（项目编号00007864）的财政支持。