《Journal of Molecular Structure》：Updates of Anti-malarial Agents Reported in 2024: Recent Advancements, Developments and Key Insights
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抗疟药研发面临耐药性挑战，2024年新发现杂环化合物通过抑制线粒体电子传递链及靶点发挥活性，结合计算机辅助设计及天然产物筛选提升效率。
苏拉杰库马尔·K·帕特尔（Surajkumar K. Patel）|阿努·夏尔玛（Anu Sharma）|帕拉克·K·瓦多达里亚（Palak K. Vadodariya）|拉迪卡·N·卡查迪亚（Radhika N. Kachhadiya）|迪皮卡·卡图里亚（Deepika Kathuria）|特贾斯·M·达梅利亚（Tejas M. Dhameliya）
印度古吉拉特邦艾哈迈达巴德尼尔玛大学（Nirma University）药学院药物化学系，邮编382481
摘要
由恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）引起的疟疾，其进化速度远快于针对该疾病的疗法。由于多重耐药菌株的迅速出现，甲氟喹（mefloquine）、氯喹（chloroquine）甚至基于青蒿素的联合疗法的临床效果受到了严重削弱。这一令人担忧的耐药情况重新引发了全球寻找结构新颖、机制可靠的抗疟药物的努力的需求。最近，我们总结了2016至2023年间全球研究团队报道的所有抗疟药物。本文涵盖了2024年度发现的新异环化合物，并重点介绍了它们对恶性疟原虫（P. falciparum）的显著抗疟活性。文章讨论了这些化合物的结构灵活性、潜在的治疗靶点、分子杂交策略、理化性质及药代动力学特征，并深入分析了关键的结构-活性关系，这些信息将有助于从事抗疟药物研发工作的化学家们。
引言
每年有超过2亿例疟疾病例和约40万人因此死亡，疟疾仍然是一个严重的全球公共卫生问题，其中大部分死亡病例由恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）导致[1]。疟疾的灾难性影响尤其在撒哈拉以南非洲地区尤为严重，该地区主要影响免疫系统受损的孕妇和五岁以下的儿童。然而，由于疟原虫对用于控制蚊虫传播的杀虫剂以及当前一线药物（如青蒿素疗法）的耐药性不断增加，疟疾控制工作面临挑战。这一紧迫问题凸显了开发新型抗疟药物的必要性，这些药物需要能够对抗多种耐药菌株并针对其独特的生物学途径。在过去几十年中，已发现了大量靶向抗疟药物，其中一些最有效的药物正处于不同的临床开发阶段[2]。
疟疾是一种由单细胞真核生物疟原虫（Plasmodium）引起的致命传染病，主要通过雌性按蚊（约40种）传播。五种不同的疟原虫可引起疟疾，其中恶性疟原虫（P. falciparum）最为常见；间日疟原虫（P. vivax）曾是致死率最高的物种，而其他较少见的物种包括疟原虫（P. malariae）、卵形疟原虫（P. ovale）和诺氏疟原虫（P. knowlesi）。如果不加以治疗，这些疟原虫可引发脑型疟疾、严重贫血等致命后果。第二常见的疟原虫是间日疟原虫（P. vivax），主要分布在非洲、亚洲以及中美洲和南美洲。尽管间日疟原虫的致命性低于恶性疟原虫，但若不治疗仍可能导致疾病复发和长期健康问题。雌性按蚊通过吸食感染者的血液并将疟原虫传播给其他人。感染者的血液中的孢子虫被注入人体后，会在肝脏中无性繁殖生成大量裂殖子，这些裂殖子会感染红细胞并进一步复制。随后裂殖体会发育为雄性和雌性配子体，并在蚊子叮咬时传染给人类。疟疾症状通常在蚊子叮咬后7-10天开始显现。由间日疟原虫和卵形疟原虫引起的休眠型疟疾感染（hypnozoites）在初次感染多年后仍可能复发[3]。
目前，基于青蒿素的联合疗法（ACT）已在东南亚和南美洲取代了氯喹（CQ）成为主要的治疗手段。然而，东南亚地区最近出现了对ACT的耐药性，这要求改变疟疾的控制和根除方法[4]。传统中药中使用的植物青蒿（Artemisia annua）含有青蒿素这种倍半萜内酯。目前已有多种青蒿素类似物被用于治疗疟疾（图1）。青蒿素对血红素的烷基化作用增强了其抗疟活性[5,6]。为了进一步提升抗疟效果，研究人员合成了多种青蒿素衍生物，并评估了它们对恶性疟原虫（P. falciparum）的疗效。青蒿素衍生物保留了其经典的作用机制：亚铁血红素激活内过氧化物，产生自由基从而烷基化寄生虫蛋白；而其杂化衍生物则增加了新的作用靶点（如plasmepsin II），提高了药物的疗效和多靶点潜力。
世界卫生组织（WHO）推荐基于青蒿素的联合疗法（ACT）作为治疗恶性疟原虫（P. falciparum）的一线药物，这类疗法自2000年代中期以来得到广泛应用[7]。ACT类药物的半衰期约为一小时，通常会与具有不同作用机制的辅助药物联合使用。这种组合方式可在数小时内显著减少患者体内的寄生虫数量，从而降低耐药性的发生几率。例如，阿糖酯（artesunate, ATS）和甲氟喹（mefloquine）在20世纪90年代初被用于大幅降低泰国-缅甸边境地区的疟疾感染率[15]。其他常用的ACT组合（如ATM–LF和DHA–PPQ）也是基于ATS–mefloquine的成功经验开发的[8]。
阿托伐醌（atovaquone）是一种羟基萘醌类化合物，具有强大的抗疟活性，同时对肺孢子虫（Pneumocystis carinii）和利什曼病（leishmaniasis）也有效。阿托伐醌是辅酶Q（ubiquinone）的脂溶性衍生物，后者是细胞线粒体电子传递系统的重要组成部分。研究表明，阿托伐醌通过干扰疟原虫的线粒体电子传递（尤其是细胞色素c还原酶复合体）来发挥抗疟作用，导致线粒体膜电位崩溃。由于疟原虫依赖正常的线粒体电子传递链，其相关的二氢乳糖酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase）活性也会受到抑制。由于二氢乳糖酸脱氢酶在嘧啶生物合成中起关键作用，阿托伐醌对其的抑制会干扰疟原虫的DNA合成和复制。
耐药的疟原虫无法通过常规抗疟药物（包括芳基氯喹、抗叶酸化合物、青蒿素、四环素、伊维菌素等抗生素）得到有效控制。此外，由于点突变或基因扩增，疟原虫对氯喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶（sulphadoxine-pyrimethamine）、甲氟喹、哌喹（piperaquine）、青蒿素及其联合疗法产生了耐药性。许多研究团队指出，鉴于寄生虫对治疗药物的耐药性和蚊子对杀虫剂的抗性不断增加，亟需开发新的化学实体[9]。在许多抗感染疾病研究中，异环化合物被证实具有重要的药理作用。绿色合成技术推动了这类化合物的合成进展，含有氮、氧、硫等元素的异环结构展现出抗疟活性，包括黄酮类、铁茂（ferrocene）、胍类（guanidines）、吲哚类（indoles）、吡啶类（pyridines）和喹啉类（quinolines）、噻唑类（thiazoles）等[10]。此外，含有吡啶、吡唑（pyrazole）和三嗪（triazine）杂环结构的化合物也表现出更好的抗疟效果[11]。还有一些天然产物含有异环结构，具有抑制恶性疟原虫的能力[12, 13, 14]。随着药物发现成本的降低，计算机辅助药物设计、药物再利用和天然产物筛选等先进方法的应用，有效抗疟药物的研发取得了显著进展，有助于克服耐药性问题并推动疟疾根除[15]。
异环化合物
异环化合物
氧杂环或氮杂环化合物（如异嗪（isatin）、吡唑（pyrazole）、噻唑/咪唑（thiazole/imidazole）、吡咯（pyrrole）、吡啶（pyrimidine）、1,2,4-三氧杂环（1,2,4-trioxanes）、喹啉（quinolines）、吲哚喹啉（indoloquinoline）、苯并咪唑（benzimidazole）、喹唑啉（quinazoline）、β-咔啉（β-carboline）以及新发现的1,4-苯并二氮杂环（1,4-benzodiazepines）在抗疟药物中具有重要作用[16]，能针对多种疟原虫靶点[2,4,25,26]。将这些异环化合物与无机元素结合使用可显著增强其抗疟活性[27,28]。
总结与未来方向
由于恶性疟原虫（P. falciparum）和间日疟原虫（P. vivax）对氯喹、甲氟喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶等传统疗法的持续耐药性，疟疾仍然是全球最顽固且最具破坏性的传染病之一。过去十年中，异环化合物在现代抗疟药物发现中发挥了重要作用，为设计能够克服多重耐药性的新一代药物提供了结构多样性。
结论
对含氮异环化合物的系统性研究显著扩展了抗疟药物的研发化学空间。这些化合物经过合理结构修饰，产生了具有更高效力、新颖机制和选择性的分子。化合物10、11、19、20、21、25、26、27、30、32、34、35、37、40、42、43、44、53、56、59、65、73、74、80、84、87、98、112和116在体外实验中表现出优异的抗疟活性。
作者贡献声明
苏拉杰库马尔·K·帕特尔（Surajkumar K. Patel）： 负责初稿撰写。
阿努·夏尔玛（Anu Sharma）： 负责审阅和编辑。
帕拉克·K·瓦多达里亚（Palak K. Vadodariya）： 负责初稿撰写。
拉迪卡·N·卡查迪亚（Radhika N. Kachhadiya）： 负责初稿撰写。
迪皮卡·卡图里亚（Deepika Kathuria）： 负责审阅和编辑。
特贾斯·M·达梅利亚（Tejas M. Dhameliya）： 负责审阅和编辑、初稿撰写、监督、数据分析、概念构思。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
