新型2-异丁氧基-5-(噻唑-2-基)苯腈和2-异丁氧基-5-(噻唑-2-基)苯甲酸衍生物的合成、表征、计算机模拟研究、晶体结构分析以及针对阿拉伯按蚊（Anopheles arabiensis）的杀幼虫活性研究

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, characterization, in-silico studies, crystal insight, and larvicidal studies on novel 2-isobutoxy-5-(thiazol-2-yl)benzonitrile and 2-isobutoxy-5-(thiazol-2-yl)benzoic acid derivatives against Anopheles arabiensis

杀幼虫剂设计与结构活性关系研究，通过合成2-异丁氧基-5-噁唑-2-基苯甲腈及苯甲酸衍生物，结合光谱分析和X射线晶体学证实结构，测试显示5a、5c和3c对埃及伊蚊幼虫具有显著毒性（81.11%、70%、66.67%）。分子对接和动力学模拟表明5a、5c与激素结合蛋白及甾醇载体蛋白2作用强，药代参数显示良好生物利用度与低毒性。

　　

迪维亚·D（Divya D）、沙希普拉巴·苏达卡（Shashiprabha Sudhakar）、施里曼蒂·查克拉博蒂（Shrimanti Chakraborty）、斯瓦斯蒂卡·甘古利（Swastika Ganguly）、拉克尔·M·格莱泽（Raquel M. Gleiser）、穆罕默德·沙阿·K·K（Muhammed Shah K K）、迪帕克·乔普拉（Deepak Chopra）、桑迪普·钱德拉谢卡哈帕（Sandeep Chandrashekharappa）、萨蒂恩德拉·德卡（Satyendra Deka）、南达·库玛丽·K·P（Nanda Kumari K P）、维什瓦纳塔·P（Vishwnatha P）、斯米塔·库玛丽（Smita Kumari）、卡塔里加塔·N·维努戈帕拉（Katharigatta N. Venugopala）、维雷什·莫汉拉尔（Viresh Mohanlall）、普兰·基肖尔·德布（Pran Kishore Deb）

印度乌吉雷（Ujire）574240，斯里达玛斯塔拉·曼朱纳特什瓦拉学院（Sri Dharmasthala Manjunatheshwara College，自治机构）化学系

摘要

在这项研究中，设计、合成并表征了一系列结构多样的2-异丁氧基-5-(噻唑-2-基)苯腈（3a-d系列）和2-异丁氧基-5-(噻唑-2-基)苯甲酸（5a-f系列）衍生物。通过FT-IR、1H和13C核磁共振（NMR）、质谱以及单晶X射线衍射等光谱方法对这些新化合物的结构进行了解析。3a-d系列化合物的晶体结构通过C-H…N、C-H…Cl和π…π相互作用得到稳定。此外，这些化合物对阿拉伯按蚊（Anopheles arabiensis）的杀幼虫活性进行了研究，结果表明3c、5a和3c化合物的杀幼虫活性分别为81.11%、70%和66.67%，与标准杀幼虫剂Temephos相当。为了阐明结构-活性关系及作用机制，进行了分子建模研究，考虑了六个潜在的杀幼虫靶点。在所有测试化合物中，与标准杀幼虫剂Temephos相比，5a和5c化合物显示出更高的结合亲和力，并能与幼虫激素结合蛋白（5V13）和固醇载体蛋白-2（1PZ4）发生相互作用。对接研究表明，5a和5c化合物具有较高的对接分数和显著的结合能。分子动力学模拟（持续300纳秒）证实了这些复合物的稳定性，并突出了关键相互作用，进一步支持了这些化合物的效力。药代动力学评估显示，5a和5c化合物具有理想的性质，包括亲水性和疏水性的平衡，这有助于改善吸收、分布和生物利用度，同时毒性较低。因此，这些化合物可作为进一步优化和开发成高效杀幼虫剂的有希望的先导分子。

引言

噻唑类化合物是杂环化学中的重要骨架，由于其在制药、农用化学品以及工业和摄影感光剂等领域的广泛应用，成为新药发现的重要基础。许多基于噻唑的化合物具有多种药理活性，如抗真菌[1]、抗菌[2,3]、胆碱酯酶抑制剂[4]、抗癌[5]、碳酸酐酶III抑制剂[6]、抗疟疾[7]、抗蚊虫[8]、抗结核[9]、抗炎[10]、抗白血病[11]、抗病毒[12]、免疫调节[13]和抗寄生虫[14]作用。

在全球热带和亚热带地区，由蚊子传播的疾病（如丝虫病、日本脑炎、疟疾、基孔肯雅热、寨卡病毒热和黄热病）仍然是导致疾病和死亡的重要原因[15]。据世界卫生组织（WHO）最新报告（2022年）显示，每年约有50万例严重的登革热病例。疟疾是最危险的一种媒介传播疾病，会对社会和经济造成严重影响[16]。2023年世界疟疾报告预测，全球将有2.49亿例疟疾病例，60.8万人因此死亡。疟疾在WHO非洲区域的影响尤为严重，2022年该地区有2.33亿例疟疾病例和5.8万人因此死亡，其中78%的死亡病例发生在5岁以下儿童中。

疟疾是一种可能致命的传染病，由Plasmodium vivax、Plasmodium falciparum、Plasmodium malariae、Plasmodium ovale和Plasmodium knowlesi等寄生虫引起[17]。其中，Plasmodium falciparum和Plasmodium vivax是最大的威胁。Plasmodium falciparum是最致命的寄生虫，在非洲大部分非撒哈拉地区广泛存在[18]。目前市场上可用的抗疟疾药物非常有限[19,20]。尽管疟疾疫苗在疾病预防方面取得了显著进展，但其疗效不稳定且缺乏治疗活性，这凸显了继续开发创新抗疟疾药物的必要性[21]。杀幼虫是一种通过在幼虫阶段消灭蚊子来预防疾病的有效方法。目前，化学杀幼虫剂是主要的杀幼虫手段。然而，频繁使用这些杀幼虫剂导致了蚊子种群的抗药性以及对人体、非目标生物和环境的不良影响[22,23]。这些问题凸显了开发安全、有效且针对特定目标的新杀幼虫剂的紧迫性[24]。

文献综述表明，取代噻唑衍生物具有杀幼虫[22,25,26]、抗菌[27]、抗癌[28,29,30]、镇痛和抗炎[31,32]、单胺氧化酶抑制剂[33]、中枢神经系统作用[34]、心脏保护和抗血小板作用[35,36]以及抗原生动物作用[37,38,39]等特性。这些结果激励我们继续寻找具有杀幼虫[40,41]和抗蚊虫[8,42,43,44]特性的杂环化合物。我们设计了两个结构相似的化合物系列（3a-d和5a-d），它们含有类似的芳基官能团（R = 4-Cl-C6H4、4-CH3-C6H4、4-F-C6H4和C6H5；R1 = H），以便直接比较这两种骨架的结构-活性关系（SAR）。此外，还合成了两种额外的衍生物（5e和5f），以进一步研究R = CH3和R1 = COOH及COOC2H5取代基对噻唑核的影响。本研究评估了所有合成的2-异丁氧基-5-(噻唑-2-基)苯腈（3a-d）和2-异丁氧基-5-(噻唑-2-基)苯甲酸（5a-f）衍生物对阿拉伯按蚊的杀幼虫活性。

化学部分

化学方法

合成过程中使用的所有化学试剂和化学品均可从商业渠道获得，AR级溶剂和试剂购自Sigma-Aldrich和Merck公司。熔点（m.p.）使用Guna熔点仪直接测量。FT-IR光谱采用KBr光盘在Perkin-Elmer 283仪器上获取。在Bruker 500 MHz NMR光谱仪上记录1H/13C-NMR光谱时，TMS作为内标，1H信号的采样频率为500 MHz，13C信号的采样频率为125 MHz。

化学过程

2-异丁氧基-5-(噻唑-2-基)苯腈（3a-d系列）衍生物的合成是通过将市售的取代苯酰卤化物与母体化合物3-氰基-4-异丁氧基苯硫酰胺缩合，随后水解得到相应的酸。目标化合物（3a）的最高产率为94%。所有物理化学性质详见表1。化合物3b的500 MHz 1H NMR光谱显示一个质子的峰积分值...

结论

成功合成了一系列新型噻唑化合物（3a-d和5a-f系列），产率良好。所有新合成的化合物均通过光谱数据进行了表征。选定的化合物3a通过单晶X射线研究得到了验证。3a化合物的晶体结构通过C-H…N、C-H…Cl和π…π相互作用得到稳定。5c和5a化合物表现出良好的杀幼虫活性，因为暴露于这些化合物的幼虫死亡率高于阴性对照（丙酮）。

资金支持

作者感谢斯里达玛斯塔拉·曼朱纳特什瓦拉学院（Sri Dharmasthala Manjunatheshwara College，自治机构）通过Seed Money Grant SDMSMGR/2021-22/05项目提供的财政支持。作者衷心感谢印度政府科技部（DST，授权号DST-FIST-PROGRAM-2020[TPN-52123）的支持。KNV还感谢沙特阿拉伯阿尔-阿萨国王法赛尔大学（King Faisal University）研究生教育和科学研究副校长办公室（授权号KFU253902）的资助。

作者贡献声明

迪维亚·D：撰写初稿、方法设计、实验实施、数据分析、数据管理。沙希普拉巴·苏达卡（Shashiprabha Sudhakar）：撰写、审稿与编辑、验证、项目监督、资源协调、资金获取、数据分析、概念构思。施里曼蒂·查克拉博蒂（Shrimanti Chakraborty）：撰写初稿、软件使用、方法设计。斯瓦斯蒂卡·甘古利（Swastika Ganguly）：撰写、审稿与编辑、软件使用、数据分析。拉克尔·M·格莱泽（Raquel M. Gleiser）：撰写初稿、资源协调、方法设计。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

作者感谢斯里达玛斯塔拉·曼朱纳特什瓦拉学院（Sri Dharmasthala Manjunatheshwara College，自治机构）提供的实验室设施、支持和鼓励，以及印度政府科技部（DST）提供的关键研究设备。MSK和DC感谢博帕尔IISER（IISER Bhopal）提供的研究设施（CIF-Mass、CIF-XRD）和基础设施。RMG是CONICET的职业研究员。SC、SG和PKD感谢...