3′,4-二甲基-3-苯基-3′,4′-二氢-1′H,4H-螺[异噁唑-5,2′-萘]-1′-酮的晶体结构与抗氧化性质：结合Hirshfeld表面分析、对接实验和密度泛函理论（DFT）的研究
《Journal of Molecular Structure》：Crystal Structure and Antioxidant Properties of 3′,4-dimethyl-3-phenyl-gragr3′,4′-dihydro-1′H,4H-spiro[isoxazole-5,2′-naphthalene]-1′-one: A Study Combining Hirshfeld Surface Analysis, Docking, and DFT Study
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本研究系统评价了3',4-二甲基-3-苯基-1',4'-二氢-1'H,4H-螺[异噁唑啉-5,2'-萘]酮（DPS）的抗氧化活性与结构特性。晶体学分析表明DPS为正交晶系，空间群P2?2?2?，其刚性螺环结构通过Hirshfeld表面分析揭示了分子间氢键及π-π堆积作用。DPPH和ABTS抗氧化实验显示IC50分别为0.078 mg/mL和0.059 mg/mL，显著高于传统酚类抗氧化剂。DFT-分子对接揭示了DPS与NADPH氧化酶的结合机制，为开发新型抗氧化药物提供了理论依据。
Rachid Bouzammit|Marouane Takie|Mohamed El Fadili|Safaa Hidaoui|Youssra Kanzouai|Mohammed Chalkha|Mohamed Bakhouch|Said Obbade|Laurent Jouffret|Brahim El Bali|Mohammed Lachkar|Ghali Al Houari
摩洛哥菲斯市（30000）西迪·穆罕默德·本·阿卜杜拉大学科学学院，有机金属、分子材料与环境工程实验室（LIMOME）
摘要
本文深入研究了3′,4-二甲基-3-苯基-3′,4′-二氢-1′H,4H-螺[异噁唑-5,2′-萘]-1′-酮（简称DPS）的抗氧化活性和结构特性。晶体学分析显示其属于正交晶系，空间群为P212121，揭示了其独特的晶体结构。Hirshfeld表面分析阐明了控制晶体堆积的分子间相互作用。通过DPPH和ABTS自由基清除实验评估了DPS的抗氧化活性，其IC??值分别为0.078 mg/mL和0.059 mg/mL。综合密度泛函理论（DFT）与分子对接的方法为DPS配体的电子性质及其与NADPH氧化酶的结合亲和力提供了宝贵的见解。这些结果突显了DPS的抗氧化潜力，值得进一步研究。
引言
螺异噁唑啉衍生物近年来作为药物化学领域中有前景的候选物质而受到关注[1,2]，这归因于它们独特的结构和多样的生物活性[3,4]。这类化合物具有复杂的环状结构，既增强了稳定性，又拓展了潜在的药理应用范围[5]。现有研究表明，螺异噁唑啉具有显著的生物活性，表明它们可作为治疗剂[6]。氧化应激是许多疾病（包括自身免疫性疾病[7]、退行性神经系统疾病[8]和心血管系统疾病[9]）的重要诱因。这种现象源于活性氧（ROS）的产生与抗氧化防御机制之间的失衡，导致细胞或系统损伤、炎症和功能障碍[10,11]。氧化应激的破坏性效应与疾病的发展密切相关，因此亟需有效的策略来对抗这些有害影响[12,13]。除了传统的酚类抗氧化剂外，还有一些非酚类化合物（如依达拉酮、褪黑素和其他杂环衍生物）也通过单电子转移机制表现出显著的自由基清除活性（图1）。这些例子表明，有效的抗氧化活性并不一定依赖于酚类羟基，从而支持了对结构不同的非酚类化合物的探索[14,15]。多项研究表明，包括异噁唑和异噁唑啉衍生物在内的杂环体系在DPPH和ABTS实验中表现出显著的自由基清除活性。某些螺环结构由于电子离域性和结构刚性更强而具有更强的抗氧化性能[16,17]。此外，近期报道了多种高效且通用的合成方法，可用于构建结构多样的异噁唑体系，这进一步激发了人们对这一杂环骨架的合成兴趣，并为新型衍生物的开发提供了可能[18],[19],[20],[21],[22]。这些发现表明，引入螺异噁唑啉核心可能有助于提升抗氧化能力。与先前报道的基于异噁唑的抗氧化剂相比，DPS具有刚性的螺环结构，可能促进电子离域性的增强和自由基中间体的稳定，从而提高自由基清除效率。因此，研究螺环衍生物（如螺异噁唑啉）的抗氧化特性尤为重要。螺环分子可以对抗氧化反应，增强细胞韧性，为治疗干预开辟新的途径[23s,24]。本研究重点系统评估了所制备的螺异噁唑啉的抗氧化活性，以评估其自由基清除潜力。全面理解研究结果对于指导螺异噁唑啉衍生物的设计和优化至关重要，从而提升其治疗效果。
化学合成过程
化学合成
螺异噁唑啉衍生物（DPS）是通过芳基乙烯四酮（1当量）与相应的硝基氧化物（1.4当量）在15 mL氯仿（CHCl3）中，在室温下、加入五滴三乙胺（Et3N）作为碱的情况下，通过1,3-偶极环加成反应制备的。反应混合物在室温下搅拌34小时直至完成（通过TLC监测）。溶剂蒸发后，通过重结晶纯化粗产物。
DPS的合成
本研究中使用的螺异噁唑啉衍生物（DPS）是按照[23]中描述的先前建立的方法合成的。该方法获得了高纯度的产物，并优化了反应条件以促进结晶。
单晶研究
晶体学数据、数据收集及结构精修的详细信息见表1。
结论
本研究通过对DPS的晶体结构和抗氧化特性的深入分析，结合了Hirshfeld表面分析、分子锚定和密度泛函理论（DFT）研究。我们确定了其强抗氧化活性的关键分子相互作用。实验结果证实，该化合物的分子结构赋予了其显著的抗氧化活性，这一结论也得到了光谱学测试的支持。此外，Hirshfeld表面分析进一步验证了……
作者贡献声明
Rachid Bouzammit：撰写初稿、数据可视化、资源管理、实验设计、数据分析、概念构思。Marouane Takie：撰写与编辑、数据验证、方法学研究。Mohamed El Fadili：撰写与编辑、数据验证、软件应用、方法学研究。Safaa Hidaoui：撰写与编辑、数据可视化、软件应用。Youssra Kanzouai：数据可视化。Mohammed Chalkha：撰写与编辑。
利益冲突声明
作者声明不存在任何利益冲突
所有作者均已同意将手稿提交给该期刊（《分子结构杂志》）。
该手稿及其任何内容目前均未在其他期刊上接受审稿或发表。
所有作者声明本工作为原创性成果。
