《Journal of Molecular Structure》：Revealing the molecular packing in the crystal and solution state, as well as the antibiofilm properties of Quaternary N-acyl thiazolidine
编辑推荐：
1-甲基-2-(3-十四烷酰噻唑啉-2-基)吡啶-1-碘盐（QPyN14Th）通过单晶X射线衍射证实其分子在固态以层状结构自组装，通过氢键与水分子和碘离子结合；溶液中形成临界胶束浓度39.5 μM的micelles，分子动力学模拟显示其构象稳定，并抑制MRSA生物膜形成，通过降低细胞表面疏水性及抑制多糖基质合成，ADMET分析表明其具有口服生物利用性和低毒性。
阿莱娜·皮奥斯（Aleena Pious）| 达尔希尼·卡南·辛加拉韦卢（Dharshini Karnan Singaravelu）| 杜尔加·南迪尼（Durga Nandhini）| 萨瓦里穆图·菲利普·安东尼（Savarimuthu Philip Anthony）| 多贤·文（Dohyun Moon）| 法达·阿洛恩（Fadaa Alown）| 福阿德·阿明（Fuad Ameen）| 穆图萨米·苏雷尚（Muthusamy Sureshan）| 阿鲁纳查拉姆·乔蒂（Arunachalam Jothi）| 安巴扎甘·维拉潘（Anbazhagan Veerappan）
印度泰米尔纳德邦坦贾武尔（Thanjavur）613401，SASTRA大学化学与生物技术学院
摘要
结构信息对于合理药物设计至关重要，它使科学家能够理解潜在药物候选物与其生物靶点之间的相互作用。本研究利用单晶X射线衍射技术报道了抗菌化合物1-甲基-2-(3-十四酰噻唑烷-2-基)吡啶-1-鎓碘化物（QPyN14Th）的分子结构，并分析了其在溶液状态下的自组装行为。QPyN14Th结晶为单斜晶系P21/n空间群，其极性头部和非极性尾部以交替排列的形式形成层状结构，并通过互穿方式组装在一起。值得注意的是，通过荧光法测得的溶液状态下的自组装表明，QPyN14Th在临界胶束浓度为39.5 μM时能够形成胶束。全原子分子动力学模拟显示，QPyN14Th胶束的整体紧凑性在模拟过程中保持稳定，并采用了热力学上有利的、与溶剂相容的构象。组装后的胶束内径约为10.8 ?，外径约为58.1 ?。通过抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）形成的生物膜，证明了QPyN14Th的生物应用效果。QPyN14Th降低了细胞表面的疏水性（CSH）并抑制了胞外多糖（EPS）的合成，从而阻止了生物膜的形成。基于计算机模拟的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）分析表明，QPyN14Th在结构上可行，具有膜通透性，口服生物利用度高，且毒性较低，使其成为治疗细菌感染的可行治疗选择。
引言
分子结构是合理药物设计的前提，可用于推断结构-功能关系[1]。此外，分子的物理化学性质由其分子堆积方式决定，而分子堆积方式可以从晶体结构中得出[2]。噻唑烷是一种含有硫和氮原子的五元杂环结构。噻唑烷环的2、4、5位点具有多种取代选项，这使得可以合成多种用于化学和制药行业的有用有机分子[3]。吡格列酮（一种抗糖尿病药物）和青霉素类抗生素就是含有噻唑烷环的药物示例。最近，我们团队开发了一系列针对革兰氏阳性细菌更具选择性的阳离子N-酰基噻唑烷衍生物（QPyNATh），这些衍生物不易产生耐药性[4]。为了建立基于结构的药物设计，了解QPyNATh的三维结构非常重要。三维结构有助于可视化原子的空间排列，进而确定分子的活性、相互作用和反应性。本文揭示了1-甲基-2-(3-十四酰噻唑烷-2-基)吡啶-1-鎓碘化物（QPyN14Th）的单晶结构，利用荧光光谱和分子动力学模拟研究了其在溶液状态下的堆积行为，并证明了其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的抗菌潜力。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是一种常见的医院感染菌。世界卫生组织（WHO）将MRSA列为药物开发的高优先级目标[5]。随着时间的推移，MRSA变得越来越难以治疗，因为它可以在受感染组织和非生物表面（如医疗设备）上形成生物膜[6]。生物膜被认为是重要的毒力因子，为细菌提供了保护环境，从而增强了其对抗生素治疗的抵抗力，并促进了感染的持续存在[7]。因此，在开发抗耐药性药物时，除了考虑抗菌活性外，还必须考虑抗菌膜活性。生物膜表面覆盖着由蛋白质、多糖和负电荷的胞外DNA组成的阴离子聚糖物质[8]。因此，由于其能够与生物膜相互作用并清除它们，阳离子小分子可能成为药物开发的候选对象。Kim等人证明，基于脱氧胸苷的两亲分子可以抑制多重耐药铜绿假单胞菌生物膜的形成，并能清除成熟的生物膜[9]。Houge等人表明，阳离子分子的抗菌膜活性可以通过其疏水性和空间定位来调节[10]。Konai等人发现，在阳离子氨基酸的侧链中引入疏水性可以调节其抗菌活性[11]。最近的一项研究利用阳离子N-酰基乙醇胺证明了亲水-疏水平衡在抗分枝杆菌活性中的重要性[12]。鉴于QPyN14Th的抗菌活性，我们研究了其抑制MRSA生物膜的潜力。研究发现，该分子通过阻断胞外多糖的产生和防止细胞粘附来抑制生物膜的形成。
章节片段
单晶X射线衍射
QPyN14Th是采用已发表的方法合成的，该方法涉及吡啶醛、半胱胺和肉豆蔻酰氯的反应[4]。结晶时，将约20毫克的QPyN14Th溶解在2毫升甲醇中，在60°C下加热5分钟，然后在4°C下缓慢蒸发。用Paratone-N油包覆的QPyN14Th单晶在ADSC Quantum-210探测器上使用硅（111）双晶进行X射线衍射分析，波长为0.62998 ?。
通过X射线晶体结构分析QPyN14Th的分子堆积
通过单晶结构分析了解了QPyN14Th在固态下的分子自组装情况。QPyN14Th结晶为单斜晶系P21/n空间群（见支持性表格S1）。QPyN14Th的非对称单元包含一个分子、晶格水溶剂和一个碘化物反离子（见支持性图S1）。该结构进一步证实了含有氮和硫原子的五元环的形成。
结论
总之，本文研究了阳离子两亲分子QPyN14Th在固态和溶液态下的分子堆积情况。单晶X射线衍射分析显示，由于晶格水与烷基氢之间的分子间氢键作用，QPyN14Th分子以互穿的方式堆积。在溶液中，QPyN14Th自组装形成胶束，其临界胶束浓度为39.5 μM。分子动力学模拟表明，QPyN14Th形成了紧凑且热力学上稳定的结构。
CRediT作者贡献声明
阿莱娜·皮奥斯（Aleena Pious）：撰写初稿、数据可视化、验证、方法论设计、实验研究、数据分析、数据整理。达尔希尼·卡南·辛加拉韦卢（Dharshini Karnan Singaravelu）：撰写初稿、数据可视化、验证、方法论设计、实验研究、数据分析、数据整理。杜尔加·南迪尼（Durga Nandhini）：数据可视化、验证、实验研究、数据分析、数据整理。萨瓦里穆图·菲利普·安东尼（Savarimuthu Philip Anthony）：撰写初稿、数据可视化、验证、数据分析。多贤·文（Dohyun Moon）：数据可视化、验证。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢印度医学研究委员会（Indian Council of Medical Research, Government of India）（资助编号：67/7/2022-DDI/BMS）对项目的资助。作者还对沙特阿拉伯利雅得国王沙特大学（King Saud University, Riyadh）的持续研究资助计划（ORF-2025-364）表示感谢。A.P.和D.K.S.感谢SASTRA大学的教学助理职位支持。作者还感谢SASTRA大学提供的TRR资助以及所有必要的计算资源。
