《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Prenatal and Postnatal Choline Supplementation Alters Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH) Phenotypes in Offspring Exposed to Maternal Obesity and Following a Western Diet into Adulthood: a Preliminary Study
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胆碱补充联合孕期哺乳期干预可改善高脂饮食小鼠后代的代谢相关肝病严重程度，缓解糖耐量异常、肝肿大及内脏脂肪堆积，抑制DNA甲基化异常，且对雄性小鼠的DNA甲基化调节效果更显著。
亨特·W·科斯莫（Hunter W. Korsmo）| 赫鲁特维克·巴夫萨尔（Hrutvik Bhavsar）| 史蒂文·特拉西诺（Steven Trasino）| 乔治·马蒂亚斯·卡维利亚（Jorge Matias Caviglia）| 蒋欣欣（Xinyin Jiang）
纽约市立大学（CUNY）研究生中心生物化学项目，美国纽约州纽约市10016
摘要
我们之前已经证明，产前补充胆碱（CS）可以减轻暴露于母体肥胖环境中的小鼠后代的代谢异常。在这项初步研究中，我们探讨了产前和产后补充胆碱是否能够保护后代免受肥胖相关代谢功能障碍性脂肪肝病（MASLD）的影响。C57BL/6J小鼠在子宫内被喂食高脂（HF）饮食，并在出生后继续喂食西方饮食（WD），以诱发MASLD。我们在妊娠期和哺乳期以及断奶后补充胆碱。结果发现，当后代在出生后继续暴露于西方饮食时，母体高脂饮食会加重MASLD的病理表现（p < 0.05）。与仅暴露于西方饮食或仅在产前/产后补充胆碱的情况相比，终生补充胆碱在缓解葡萄糖不耐受、肝肿大、内脏脂肪堆积以及脂肪性肝炎的病理表现方面最为有效（所有p < 0.05）。高脂饮食会增加瘦素水平（p < 0.05），而终生补充胆碱可以降低这种影响（无论性别）。高脂饮食仅会导致雄性后代的全基因组DNA过度甲基化（p < 0.05），而补充胆碱可以防止这种情况的发生。通过氘标记（d9）技术追踪胆碱代谢发现，无论在何时补充胆碱，都能增加胆碱的氧化（表现为d9-甜菜碱/d9-胆碱比例升高），同时减少用于重新甲基化的胆碱衍生甲基团的使用（表现为d3-甲硫氨酸/d9-甜菜碱比例降低，p < 0.05）。总之，终生补充胆碱是一种有效的方法，可以减轻由产前和产后肥胖喂养引起的MASLD的严重程度。
引言
母体肥胖和糖尿病与后代产后代谢疾病的发生有关，例如肥胖相关代谢功能障碍性脂肪肝病（MASLD）[1]。作为代谢综合征的肝脏表现，MASLD的早期阶段通常是无症状的，其特征是脂肪沉积。然而，长期摄入富含饱和脂肪和果糖的西方饮食（WD）会增加发展为更严重、有症状的MASLD形式（如脂肪性肝炎MASH）的风险，后者表现为脂肪沉积、肝脏损伤和炎症[2]。在妊娠期间暴露于母体肥胖和糖尿病的儿童患终末期肝病（如肝硬化和肝细胞癌）的风险显著增加[[3], [4], [5]]。此外，出生后继续摄入WD会加速这些疾病的发展。近年来，青少年中MASLD的发病率呈上升趋势[6]。
研究表明，母体肥胖饮食可能无法维持妊娠期间所需的关键营养素（如胆碱，一种半必需营养素）的推荐水平[[7], [8], [9], [10], [11]]。胆碱作为磷脂酰胆碱（PC）是促进极低密度脂蛋白（VLDL）从肝脏输出的必需物质。胆碱作为磷脂酰胆碱是脂质膜的重要组成部分，在晚期MASH患者中通常缺乏[12]。补充胆碱（CS）可以改善细胞膜完整性并减轻MASLD[13]。胆碱还是DNA甲基化的主要供体，在MASLD中这一过程会受到损害[14]。在正常妊娠中补充胆碱已被证明对后代的认知、生理和代谢发育有积极影响[15]。我们实验室之前的研究首次表明，在患有母体肥胖和糖尿病的病理妊娠中，母体补充胆碱可以减轻胎儿的脂肪过度积累，并降低成年早期的葡萄糖不耐受[8], [9], [10], [16]。母体补充胆碱还改变了后代的脂质组，特别是增加了肝脏中一种称为plasmalogens的脂质含量[16]。虽然慢性西方饮食对肝脏的典型影响是破坏其氧化还原平衡，但plasmalogens具有抗氧化作用，可能有助于减轻氧化应激[17], [18], [19]。然而，尚不清楚产前补充胆碱是否能在后期成年期持续发挥保护作用，尤其是在肥胖喂养持续并导致MASH的情况下。此外，也尚不清楚在不同生命阶段（出生前、出生后以及整个生命周期中）补充胆碱是否会对代谢健康产生不同的影响。
这项初步研究探讨了母体和产后补充胆碱对由产前和产后肥胖喂养引起的MASLD发病机制的长期影响。
实验部分
动物和饮食
该研究方案获得了布鲁克林学院机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准。C57BL/6J小鼠最初来自杰克逊实验室，并在布鲁克林学院的动物设施中繁殖。小鼠生活在22°C、湿度40–60%的环境中，光照/黑暗周期为12小时，提供定期更换的垫料和丰富环境。雌性小鼠被喂食正常脂肪对照饮食（NF；10%脂肪、20%蛋白质、70%碳水化合物、3.85 kcal/g，Research Diets D12450H）或高脂饮食（HF；45%脂肪）。
胆碱补充减少了暴露于西方饮食后代的体重增加、肝肿大和脂肪过度积累
对于雌雄后代来说，产后肥胖喂养导致平均热量摄入量高于对照组（NF-NF）。有趣的是，当后代在出生后继续暴露于肥胖饮食时，产前接受肥胖喂养的个体比仅接受正常脂肪对照饮食的个体有更高的热量摄入（HF-WD vs. NF-WD，p < 0.05）（图2A）。补充胆碱并未改变热量摄入。断奶后16周的喂养期间，
讨论
本研究表明，在母体肥胖饮食期间补充胆碱可以降低后代在断奶后接受16周西方饮食喂养时对MASLD的易感性。母体补充胆碱的影响似乎存在性别差异，并且与生命阶段相关。总体而言，产前和产后期间补充胆碱在减轻MASLD和MASH的多种表现方面最为有效。
我们之前的研究已经发现，
作者贡献
亨特·W·科斯莫（HWK）和蒋欣欣（XJ）设计了实验，亨特·W·科斯莫（HWK）、赫鲁特维克·巴夫萨尔（HB）和史蒂文·特拉西诺（ST）实施了实验，亨特·W·科斯莫（HWK）和蒋欣欣（XJ）起草了手稿，赫鲁特维克·巴夫萨尔（HB）、史蒂文·特拉西诺（ST）、豪尔赫·马蒂亚斯·卡维利亚（JMC）和蒋欣欣（XJ）编辑了手稿。
资助
本研究由美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家普通医学科学研究所（NIGMS）资助（资助编号：5R16GM149383）。
作者贡献声明
亨特·W·科斯莫（Hunter W. Korsmo）：撰写初稿、进行研究、进行概念构思。赫鲁特维克·巴夫萨尔（Hrutvik Bhavsar）：撰写、审稿与编辑、进行研究。史蒂文·特拉西诺（Steven Trasino）：撰写、审稿与编辑、进行研究。乔治·马蒂亚斯·卡维利亚（Jorge Matias Caviglia）：撰写、审稿与编辑、进行研究。蒋欣欣（Xinyin Jiang）：撰写、审稿与编辑、撰写初稿、制定方法论、进行研究、争取资金、进行概念构思。
利益冲突
作者声明，本研究是在没有任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。
