《Clinical and Translational Medicine》：Esketamine hydrochloride in the management of moderate-to-severe depressive symptoms in patients undergoing multiple wound repair surgeries: A multi-centre randomized, double-blind, placebo-controlled trial
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为解决需多次手术患者术后中重度焦虑和抑郁情绪干预难题，研究人员开展了一项多中心RCT，验证术中单次使用低剂量艾司氯胺酮能否快速、安全地改善这类患者的情绪。结果显示，艾司氯胺酮可显著提高术后1-3天内的抗抑郁应答率和缓解率，降低MADRS评分，且在术后30天内未增加神经精神或系统性不良事件，为中重度围术期情绪障碍患者的快速情绪干预提供了新策略。
在临床实践中，那些因创伤、烧伤等需要反复接受多次伤口清创和修复手术的患者，常常经历着巨大的身心煎熬。手术带来的不仅是身体的疼痛，更会引发沉重的心理负担，其中，中重度的焦虑和抑郁情绪尤为突出。研究指出，这类患者围术期发生中重度焦虑和抑郁的风险显著增高，而剧烈的情绪波动本身又会增加术后阿片类药物消耗、再入院、谵妄、心脏事件等不良结局的风险，形成一个恶性循环。然而，目前临床上对于这类患者在围术期缺乏有效且快速的针对性情绪干预策略。传统的抗抑郁药物起效慢，而常规的麻醉药物侧重于镇静镇痛，对情绪的改善作用有限。艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋异构体，是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，因其在治疗难治性抑郁症中展现出的快速起效特性而备受关注。但它在围术期，特别是针对已存在明确中重度情绪障碍、且需经受多次手术应激的特定高危患者群体中，其有效性和安全性如何，尚缺乏高质量的随机对照试验证据。为了填补这一空白，一项发表于《Clinical and Translational Medicine》的研究团队开展了一项严谨的多中心临床研究，旨在探究术中单次给予低剂量艾司氯胺酮，能否为这些患者提供快速、安全的情感庇护。
为验证这一设想，研究人员主要运用了以下几项关键技术方法：1. 多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计，在中国两家三级医院（均隶属于中国人民解放军总医院）开展。2. 严格的入组筛选标准，纳入标准包括年龄≥18岁、ASA I-II级、有≥2次创伤修复手术史、需全身麻醉，且通过患者健康问卷-9(PHQ-9)评分≥10和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)评分≥22确诊为中度至重度抑郁。3. 中心分层的区组随机化和严格的分配隐藏与盲法实施。4. 标准化的全身麻醉与围术期管理方案，试验组在诱导插管后立即静脉泵注艾司氯胺酮(0.2-0.3 mg/kg) 20分钟，对照组给予等量生理盐水。5. 采用标准化的心理评估量表（包括MADRS、PHQ-9、医院焦虑抑郁量表-焦虑子量表(HADS-A)、杨氏躁狂评定量表(YMRS)、简明精神病评定量表(BPRS)、临床医生用分离状态量表(CADSS)等），由经过培训并设盲的精神科医生在术后多个时间点进行评估，以量化情绪改善和神经精神安全性。
结果
3.1 主要和次要结局指标
患者在接受艾司氯胺酮后，其抑郁症状在术后早期得到了快速且显著的改善。主要结局指标（应答率，定义为术后1-3天MADRS总分较基线降低≥50%的患者比例）在艾司氯胺酮组均显著高于安慰剂组。具体数据为：术后第1天(POD1) 53.8% vs. 26.2%；术后第2天(POD2) 60.0% vs. 40.0%；术后第3天(POD3) 73.8% vs. 53.8%。次要结局中，缓解率（定义为MADRS总分≤10的患者比例）在艾司氯胺酮组同样显著更高（POD1: 33.8% vs. 10.8%； POD2: 40.0% vs. 23.1%； POD3: 56.9% vs. 23.1%）。此外，艾司氯胺酮组的MADRS评分、POD3时的PHQ-9评分和HADS-A评分（临床显著焦虑比例）均显著低于安慰剂组。重要的是，在术后1、2、4周评估的神经精神不良事件（如躁狂症状、精神病性症状、分离症状，通过YMRS、BPRS、CADSS评估）方面，两组之间未观察到统计学上的显著差异。
3.2 不良事件
在术后3天内，两组在恶心、呕吐、头晕、分泌物增多等不良事件的发生率上没有显著差异。术后第1天，两组头晕发生率相同（均为10.8%）。术后第2、3天，这些不良事件的发生率均很低或为零。患者的生命体征在各时间点保持稳定，术后炎症标志物、疼痛评分（静息和运动时数字评分法NRS评分）及睡眠质量（雅典失眠量表AIS评估）在两组间也无显著差异。这表明单次术中给予该剂量艾司氯胺酮具有良好的安全性耐受性。
3.3 亚组分析
按年龄、性别和教育水平进行的亚组分析显示，在各亚组中，艾司氯胺酮组的MADRS评分倾向于低于对照组，但由于样本量限制，这些差异在多重比较校正后未达到统计学显著性。这提示治疗效果在不同人口学特征的患者中表现一致，结果具有跨人群的稳健性。
结论与讨论
本研究得出的核心结论是：对于术前存在中重度焦虑抑郁、需接受多次清创手术的患者，术中单次静脉给予低剂量（0.2-0.3 mg/kg）艾司氯胺酮，能够在其术后早期（1-3天内）快速、有效地减轻抑郁和焦虑症状，且不增加术后30天内的神经精神或全身性不良事件风险。这一发现将艾司氯胺酮的快速抗抑郁证据扩展到了一个特定的、心理脆弱的高危外科人群，为其围术期情绪管理提供了直接、高质量的循证依据。
讨论部分深入剖析了本研究的价值与局限性。研究者指出，艾司氯胺酮的快速起效可能与其独特的NMDA受体拮抗机制有关，该机制不同于传统GABA能镇静药，其诱导的“分离状态”可能暂时打断了与疾病或手术创伤相关的持续性负性思维反刍，从而实现情绪的快速“重置”。本研究结果与既往多数支持艾司氯胺酮能改善围术期情绪的证据一致，但特别强化了其在“术前已存在中重度情绪障碍”且“经历多次手术”这一双重应激人群中的有效性。与部分得出阴性结果的研究的差异，可能源于研究人群、术前情绪障碍基线严重程度、给药方案和评估时点的不同。本研究采用的亚麻醉剂量复合丙泊酚的麻醉方案，可能有助于减少精神不良事件，显示了良好的安全性。
当然，研究也存在一定局限。例如，为增强内部效度，研究排除了已有明确抑郁症诊断并接受治疗的患者，这虽然保证了核心发现的可靠性，但可能影响结果在更广泛临床情境（如区域麻醉或稳定期抑郁症患者）中的外推性。其次，观察周期相对较短，缺乏长期的疗效数据和更早期的情绪基线，无法评估艾司氯胺酮的长期效果或明确症状与多次手术史之间的因果关系。此外，由于药物在全身麻醉期间给予，未能捕捉给药后最初1小时内可能最显著的分离或精神症状，可能低估了急性精神不良事件的发生率。
总之，这项研究为临床处理需多次手术患者围术期中重度情绪障碍提供了一种有前景的快速干预新选择。它证实了单次术中低剂量艾司氯胺酮在此特定场景下的快速疗效和短期安全性。研究者强调，这些症状的快速改善并不等同于持续的抑郁症治疗效应。未来需要更大样本、更长随访期的研究，来进一步验证艾司氯胺酮在围术期中重度焦虑抑郁管理中的长期疗效与安全性，并探索其在不同患者群体和麻醉方式中的应用价值。
