《Journal of Taibah University Medical Sciences》：Genetic variants of
CYP2C19 and
CYP2C18 and their clinical implications in the Saudi population
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为解决沙特乃至中东人群CYP2C19及CYP2C18基因众多变异频率与功能数据缺失的问题，研究者开展了一项多中心横断面研究。通过对374名沙特成人进行基因分型，本研究成功检出53个先前未充分测量的基因变异，揭示了多个高频率变异与药物代谢、疾病风险的潜在关联。该成果填补了中东人群药物遗传学数据空白，为心血管、癫痫、癌症等多种疾病的个体化用药决策提供了重要的本地化参考依据。
当我们服用一种药物时，身体如何将其代谢、转化，并最终发挥疗效或产生副作用，常常与我们自身的基因蓝图息息相关。其中，细胞色素P450家族中的CYP2C19和CYP2C18酶，是众多常用药物代谢的关键“加工厂”，其功能强弱直接影响着氯吡格雷、奥美拉唑、伏立康唑、丙戊酸、他莫昔芬等药物在体内的命运。然而，编码这些酶的基因存在大量变异，不同人群携带的变异谱系差异巨大，这使得“一人一量”的个体化用药成为精准医疗追求的目标。
尽管已知与CYP2C19和CYP2C18相关的基因变异超过500种，但在沙特阿拉伯乃至更广泛的中东人群中，大多数变异的流行情况和临床意义仍是一片未知的“迷雾”。先前的研究多聚焦于少数几个常见变异，如CYP2C19*2和CYP2C19*17，而大量其他变异是否存在于当地人群中，它们是否会共同影响酶的功能，进而改变药物疗效或增加疾病风险，这些问题都亟待解答。填补这一知识缺口，对于为占全球人口重要组成部分的中东人群制定基于本地遗传特征的用药指南至关重要。为此，一项题为“沙特人群中CYP2C19和CYP2C18的基因变异及其临床意义”的研究在《Journal of Taibah University Medical Sciences》上发表，旨在绘制沙特人群这两个关键药物代谢基因的详细变异图谱。
为了回答这些问题，研究团队在沙特阿拉伯的Alahsa都会区开展了一项多中心横断面研究。他们从该地区多个初级卫生保健中心和政府医院中，随机选取了374名健康沙特成年人作为研究对象。研究采用了高通量的基因分型技术，对141个与CYP2C19和CYP2C18基因相关的单核苷酸多态性进行了检测，并运用生物信息学工具深入分析了这些变异的潜在功能影响及其与已知临床表型的关联。
研究结果
检测到的基因变异及其频率
在检测的141个变异中，共有53个在374名沙特参与者中被成功检出，其余88个未检测到。研究发现了五个出现频率特别高的变异：rs7067866 (46.79%)、rs7916649 (46.66%)、rs4917623 (42.78%)、rs12248560 (20.99%) 和 rs11188072 (20.99%)。等位基因频率大于20%的变异（即高频率变异）还包括rs7917985、rs7915414、rs11528090、rs4494250、rs2860840、rs2901783、rs12268020、rs11592737和rs4388808等。这表明沙特人群中存在着一系列此前未被充分认识的高频基因变异。
变异的潜在功能与临床意义
通过生物信息学分析（如SIFT、CADD、DANN评分），研究预测了部分变异对酶活性的影响。例如，六个错义变异（rs1126545, rs17879685, rs17885179, rs59636573, rs60181876, rs770829708）的评分提示它们可能导致CYP2C19/CYP2C18酶活性的严重损害。更重要的是，研究整合了现有文献，系统总结了多个高频率变异的已知或潜在临床关联：
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药物代谢影响：多个变异与常用药物的代谢改变相关。例如，rs7916649 (CYP2C19*2B) 与丙戊酸毒性风险增加和氯吡格雷治疗失败风险升高相关；rs12248560 (CYP2C19*17) 与氯吡格雷/普拉格雷的高反应性及出血并发症风险增加相关；rs2860840则可能与奥美拉唑、伏立康唑的治疗失败（因代谢过快）相关。
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疾病风险关联：部分变异被报道与特定疾病风险相关。rs4917623与乳腺癌风险升高相关；rs12248560的T等位基因携带者子宫内膜癌和乳腺癌风险可能降低，但高血压、2型糖尿病及新生儿法洛四联症风险可能升高；rs4388808的G等位基因则可能是阿尔茨海默病的保护性因素。
连锁不平衡与单体型分析
研究分析了53个检出变异之间的连锁不平衡情况，并构建了六个单体型块。分析显示，一些CYP2C18的变异与已知的CYP2C19功能增强变异存在强连锁，提示它们可能协同影响表型。最主要的单体型块中包含了与超快代谢表型相关的变异。此外，研究还发现高频率变异rs7067866与rs7916649 (CYP2C19*2B) 存在极强的连锁。单体型分析显示，在人群中最主要的单体型与快速代谢和超快代谢表型相关，但也存在一定比例（约11%）与慢代谢表型相关的单体型。
与全球及其他中东人群数据的比较
研究发现，沙特人群中某些变异的频率具有独特性。例如，rs7916649 (CYP2C19*2B) 的频率(46.66%)与全球、欧洲和东亚人群数据相似，但高于拉丁美洲人群，且此前未在中东地区被测量。rs12248560 (CYP2C19*17)的频率(20.99%)与全球、欧洲和非洲人群数据接近，但远高于东亚、南亚和拉丁美洲人群。此外，本研究首次在沙特人群中检测到rs17878459 (CYP2C19*3)变异，频率为0.67%，这在先前的中东研究中未见报道。
研究结论与讨论
本研究首次系统性地调查了沙特人群中141个CYP2C19和CYP2C18基因相关变异的流行情况，成功绘制了包含53个变异的本地化基因图谱，其中许多是此前未在中东人群中被测量或充分记录的。研究发现了一批在沙特人群中高频存在、且具有重要潜在临床意义的基因变异，例如rs7916649、rs4917623、rs12248560、rs12769205、rs11188072和rs2860840等。这些变异与心血管疾病、癫痫、癌症、感染性疾病及精神疾病等多个关键治疗领域药物的代谢密切相关，可能直接影响药物疗效和安全性。
这项研究的重要意义在于它填补了中东人群，特别是沙特人群，在CYP2C19和CYP2C18药物遗传学方面的关键数据空白。研究结果不仅贡献于全球药物基因组学知识库的多样性，更直接为沙特及中东地区的个性化医疗实践提供了本地化的遗传学依据。它提示，基于欧美人群数据制定的现有临床药物遗传学指南（如临床药物遗传学实施联盟指南）可能不完全适用于沙特人群。例如，近一半的沙特人口可能携带与氯吡格雷或丙戊酸疗效降低相关的rs7916649变异，这一高比例凸显了在当地进行针对性用药指导的紧迫性。
当然，研究也存在一定局限性，例如为了聚焦于未测量变异而排除了众所周知的rs4244285 (CYP2C19*2) 变异，这可能影响了单体型分析的完整性；此外，许多变异的临床意义主要基于生物信息学预测和文献关联，尚未经过本地化的临床研究验证。因此，研究者强调，未来的方向应当是通过高质量的体外、体内及临床关联研究，验证这些变异和单体型的实际功能与临床影响。最终目标是推动建立基于中东人群遗传特征的本地化用药指南，优化CYP2C19和CYP2C18底物药物的预防、选择和剂量策略，从而朝着精准医疗和个性化治疗的目标迈出坚实一步。
