综述：劫持紧急粒细胞生成：癌症中的中性粒细胞个体发育与重编程

《Molecular Oncology》：Hijacking emergency granulopoiesis: Neutrophil ontogeny and reprogramming in cancer

这篇综述深入探讨了中性粒细胞在癌症中的复杂双重角色及其个体发育起源。文章系统阐述了肿瘤如何系统性“劫持”宿主造血过程，诱导“紧急粒细胞生成”（EG），产生大量未成熟、具免疫抑制和促肿瘤活性的中性粒细胞。核心在于揭示了“肿瘤诱导的粒细胞生成”（TIG）这一关键轴心，它由肿瘤源性细胞因子（如G-CSF、GM-CSF、IL-1β、IL-6）驱动，通过STAT3–C/EBPβ和RORC1等发育程序，重编程骨髓造血，导致持续性中性粒细胞增多和全身免疫抑制。文章强调了中性粒细胞的显著可塑性，其在肿瘤微环境（TME）中既可发挥抗肿瘤（如直接杀伤、抗原提呈）也可发挥促肿瘤（如促进血管生成、免疫抑制、转移前生态位形成）功能，并指出靶向中性粒细胞个体发育和功能重编程为癌症治疗提供了新策略。

　　

引言：多面手免疫细胞的癌症遭遇战

中性粒细胞是循环中最丰富的白细胞，以其卓越的可塑性而闻名。在癌症背景下，这种可塑性使其扮演了复杂的双重角色：既是抵御肿瘤的“卫士”，也能被肿瘤“策反”为“帮凶”。传统的肿瘤相关中性粒细胞（TANs）研究多聚焦于其在肿瘤局部微环境（TME）中的功能，然而，近年研究揭示了一个更根本的机制：肿瘤能够远程、系统性地“重编程”宿主的造血过程，从源头上改变中性粒细胞的产生和质量，这一过程被称为“肿瘤诱导的粒细胞生成”。本文旨在梳理中性粒细胞在癌症中的个体发育轨迹、功能异质性，并重点阐述这一新兴的系统性重编程范式。

中性粒细胞的成熟与发育起源

要理解中性粒细胞在肿瘤中的功能，必须追溯其发育历程。稳态粒细胞生成主要发生在骨髓（BM），是一个受精密调控的连续过程。造血干细胞（HSC）依次分化为共同髓系祖细胞（CMP）、粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMP），并经历前髓细胞、早幼粒细胞、中幼粒细胞、晚幼粒细胞、杆状核细胞最终到分叶核中性粒细胞的成熟阶段。转录因子如CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）、PU.1（SPI1）、GFI1和C/EBPε等协调着这一分化级联反应。中性粒细胞从骨髓释放入血受CXCR2（促进释放）和CXCR4（促进滞留）信号平衡的调控，甚至呈现昼夜节律性。

然而，在感染、损伤或癌症等系统性压力下，机体会启动“紧急粒细胞生成”（EG）。这是一种快速、适应性的“激增产能”反应。与稳态产生的“涓涓细流”不同，EG会加速中性粒细胞输出，不仅扩增髓系祖细胞池，还会改变其分化路径，导致更不成熟、功能上被“重编程”的细胞提前释放。这一过程的核心调控者是转录因子C/EBPβ，它被粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等炎性细胞因子通过信号转导和转录激活因子3（STAT3）通路激活。EG产生的中性粒细胞常表现出“预激活”表型，功能上可能与稳态细胞有显著差异。

中性粒细胞在癌症中的双重角色

临床研究表明，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）浸润与多种癌症的不良预后相关，但其作用远非单向。中性粒细胞的功能高度依赖环境，受其成熟状态、激活信号、肿瘤发展阶段及周围组织微环境等因素塑造。

促肿瘤功能：中性粒细胞几乎参与了癌症发展的每个阶段。在肿瘤起始期，中性粒细胞来源的活性氧（ROS）可诱导DNA损伤，加速突变积累。它们还能通过释放中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、基质金属蛋白酶9（MMP9）等蛋白水解酶重塑细胞外基质，并分泌前列腺素E₂（PGE₂）、血小板衍生生长因子（PDGF）等生长因子直接刺激肿瘤细胞增殖。在肿瘤进展期，中性粒细胞是血管生成的关键推手，通过MMP9-血管内皮生长因子（VEGF）信号或表达促动力蛋白2（Bv8）来促进新生血管形成。此外，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）在转移中作用凸显：NETs能“诱捕”循环肿瘤细胞（CTC），帮助其定植；NET中的DNA可通过肿瘤细胞上的卷曲螺旋结构域包含蛋白25（CCDC25）受体激活整合素连接激酶（ILK）通路，趋化肿瘤细胞向NET富集区域迁移。免疫抑制是另一大促癌机制：中性粒细胞通过精氨酸酶-1耗竭微环境中的L-精氨酸，并产生活性氧/活性氮物种（ROS/RNS），从而抑制T细胞功能和增殖，帮助肿瘤实现免疫逃逸。

抗肿瘤功能：尽管常与促癌相关，中性粒细胞同样具备强大的抗肿瘤能力。它们可直接杀伤肿瘤细胞，例如通过产生过氧化氢（H₂O₂）激活肿瘤细胞上的瞬时受体电位M2（TRPM2）通道诱导钙离子内流和细胞凋亡；或通过表达肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）诱导癌细胞死亡。在某些模型中，中性粒细胞来源的一氧化氮（NO）或弹性蛋白酶（NE）也能选择性触发肿瘤细胞凋亡。除了直接杀伤，中性粒细胞还能增强抗肿瘤免疫：例如通过直接细胞接触或分泌干扰素γ（IFNγ）来促进T细胞增殖和功能；或在某些情况下具备抗原提呈能力，直接激活T细胞反应。

炎症性肿瘤微环境与局部招募

肿瘤的发生发展离不开炎症微环境。在癌前病变阶段，炎症就作为诱变剂和微环境放大器发挥作用。斑马鱼模型直观显示，持续或失调的中性粒细胞活动可通过PGE₂介导的炎症驱动RAS驱动的癌前病变生长。当肿瘤形成后，肿瘤和基质细胞分泌的趋化因子，尤其是C-X-C基序趋化因子配体（CXCL）家族成员（如CXCL1， CXCL2， CXCL5， CXCL8/IL-8），会形成浓度梯度，通过其中性粒细胞上的主要受体CXCR2，将它们大量招募至肿瘤内部。这些被招募的中性粒细胞在缺氧、转化生长因子β（TGF-β）等局部信号影响下，功能进一步被塑造。

系统性重编程：肿瘤诱导的粒细胞生成

当前沿观点认为，肿瘤对中性粒细胞的影响远不止于局部招募和驯化。越来越多的证据表明，肿瘤能系统性、远程地重塑早期造血过程，将造血输出偏向粒-单核系，即以牺牲红系和淋系发育为代价，扩增粒细胞-单核细胞谱系。这种“肿瘤诱导的粒细胞生成”慢性、持续地由肿瘤和基质来源的细胞因子（如G-CSF、GM-CSF、IL-6、IL-1β）及外泌体驱动。其结果不仅是中性粒细胞数量持续升高（持续性中性粒细胞增多），更关键的是质量改变：系统性地供应未成熟、具免疫抑制和促转移潜能的“预编程”中性粒细胞。这解释了为何许多癌症患者会出现副肿瘤性类白血病反应、低密度粒细胞增多等系统性免疫抑制特征，且与不良预后紧密相关。

肿瘤来源的G-CSF是重编程髓系祖细胞的关键驱动因子，它通过STAT3–C/EBPβ信号传导，使祖细胞偏向粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMP）分化，并产生功能改变的未成熟中性粒细胞。白细胞介素-1β（IL-1β）信号也在维持促肿瘤中性粒细胞程序中起核心作用。此外，造血龛（如成骨细胞）被肿瘤信号重塑，进一步巩固了这种髓系发育偏向。甚至骨髓外造血（EMH）（如在脾脏和肝脏中）也被激活，成为未成熟中性粒细胞的额外“生产仓库”，确保了肿瘤对髓系生成的系统性影响得以持续和扩展。

临床启示与挑战

理解肿瘤诱导的粒细胞生成这一系统性轴心，为癌症诊疗带来了新的视角和挑战。

生物标志物：除了传统的外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR），与肿瘤诱导粒细胞生成和中性粒细胞病理激活相关的标志物具有潜力。例如，血清中精氨酸酶水平、与NETs相关的成分（如细胞游离DNA（cfDNA）、瓜氨酸化组蛋白H3、髓过氧化物酶（MPO）、弹性蛋白酶）等，可作为评估系统性中性粒细胞激活、免疫抑制负荷和疾病进展的动态指标。

治疗策略与挑战：靶向中性粒细胞的主要挑战在于缺乏区分病理性与稳态中性粒细胞亚群的精确标记物，且全身性清除会影响宿主抗感染防御。当前策略主要集中在干扰其招募、功能或发育重编程过程：

1. 1.
   阻断招募：抑制CXCR1/2受体，减少中性粒细胞向肿瘤的趋化。已有CXCR2抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICI）或其它疗法联合的临床试验在探索中。
2. 2.
   抑制NETs形成：靶向介导组蛋白瓜氨酸化的肽酰基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4），开发PAD4抑制剂来阻止NETs形成，从而抑制其促转移等效应。
3. 3.
   靶向上游驱动信号：这是干预肿瘤诱导粒细胞生成根源的策略。例如，阻断G-CSF、GM-CSF或IL-1β信号通路，以期“正常化”髓系造血，从源头上减少免疫抑制性中性粒细胞的产生。这为联合免疫治疗提供了新思路。

结论

中性粒细胞在癌症中的作用远非过去认为的简单“配角”。肿瘤诱导的粒细胞生成揭示了癌症如何系统性地劫持宿主的造血和免疫系统，从发育源头上创造有利于自身生长的免疫环境。将中性粒细胞视为一个动态、可塑的细胞群体，并深入理解其从骨髓发育到肿瘤微环境功能的完整轨迹，特别是肿瘤对其个体发育的系统性重编程，为开发新的癌症治疗策略和生物标志物开辟了道路。通过靶向这一“劫持”过程，我们或许能够恢复造血的平衡，重建有效的抗肿瘤免疫，从而实现更持久的癌症控制。