《The Lancet Haematology》：Oral deucrictibant for prophylaxis of hereditary angioedema attacks (CHAPTER-1): primary analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial
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为应对遗传性血管性水肿(HAE)现有预防疗法在给药便利性、疗效和耐受性方面未满足的需求，研究人员开展了针对缓激肽B2受体口服拮抗剂Deucrictibant的随机对照2期试验。结果表明，每日口服20 mg或40 mg剂量可显著降低HAE月发作率（相比安慰剂降低79.2%和84.5%），且安全性良好。这首次提供了B2受体拮抗用于HAE预防的概念验证，为研发兼具口服便利性与注射剂疗效的新疗法奠定了基础。
想象一下，一种遗传性疾病，会让患者在毫无预警的情况下，身体各处突然肿胀起来——面部、四肢，甚至喉部。这种肿胀不仅疼痛、影响功能，当发生在咽喉时，更是会危及生命。这就是遗传性血管性水肿（Hereditary Angioedema, HAE），一种由体内过量缓激肽（bradykinin）引起的罕见疾病。对于HAE患者来说，反复、不可预测的发作是他们生活质量的巨大阴影。虽然目前已有一些预防和按需治疗（on-demand treatment）的药物，但多数需要注射给药，给患者带来不便和负担。更重要的是，尽管阻断缓激肽作用的B2受体在按需治疗中已被证明有效，但将其用于长期预防是否可行，在此之前从未在临床试验中被探索过。这就引出了一个关键的科学和临床问题：能否找到一种既方便（比如口服）、又能像注射剂一样有效且耐受性良好的预防性疗法？口服的B2受体拮抗剂，是否能为HAE的预防打开一扇新的大门？
为了回答这个问题，一支由Emel Ayg?ren-Pürsün、Marc A. Riedl等国际专家领导的研究团队开展了一项名为CHAPTER-1的2期临床试验，并将结果发表于《The Lancet Haematology》。他们的研究焦点是一种名为Deucrictibant的研究性口服缓激肽B2受体拮抗剂。这项研究的目标非常明确：评估两种不同日剂量的口服Deucrictibant，在预防HAE发作方面的疗效、安全性和耐受性。
研究人员为这项研究设计了严谨的方法。他们采用了多中心、随机、双盲、安慰剂对照的经典试验设计。研究在北美、欧洲和以色列的37个中心（大学医院和认证的血管性水肿中心）招募了符合条件的成年HAE 1型或2型患者。要入组，患者需要在筛选前3个月内有≥3次发作记录，或在筛选期（最长8周）内有≥2次发作。符合条件的研究对象被随机分为三组，分别接受每日口服Deucrictibant 20 mg、40 mg或外观相同的安慰剂胶囊，治疗为期12周。整个过程中，患者、研究者和申办方都对分组情况不知情，以确保结果的客观性。研究主要评估的终点，是从第1周到第12周期间，研究者确认的HAE发作次数，并将其标准化为每4周的月发作率。此外，研究还详细评估了中重度发作、需要使用按需治疗药物的发作、患者报告的与健康相关的生活质量、疾病控制情况、治疗满意度以及药物的安全性。安全性分析涵盖了所有接受过至少一剂研究药物的患者。
研究设计
该研究为一项2期试验，分为双盲安慰剂对照的第1部分和开放标签扩展的第2部分，本文报告了第1部分的结果。采用交互式应答技术系统对患者进行1:1:1随机分组。通过使用外观相同的胶囊实现设盲。主要疗效终点采用意向性治疗集进行分析，使用带有对数连接函数和皮尔逊卡方标准误缩放的泊松广义线性模型，比较各Deucrictibant组与安慰剂组的月发作率。
研究人群与基线特征
在2022年3月9日至2023年6月19日期间，共筛查了44名患者，其中34名被随机分配并接受了研究药物治疗，构成了意向性治疗集和安全性分析集。这34名患者中，11名分配至Deucrictibant 20 mg组，12名至40 mg组，11名至安慰剂组。所有患者均为白人，其中21名（62%）为女性，13名（38%）为男性。各组在年龄、HAE类型、确诊年限和基线发作率等人口统计学和临床特征上总体平衡。
主要疗效结果：显著降低发作率
研究的核心发现振奋人心。经过12周治疗，Deucrictibant显著降低了HAE的月发作率。具体数据显示，Deucrictibant 20 mg组的最小二乘平均月发作率为0.40，40 mg组为0.30，而安慰剂组高达1.93。与安慰剂相比，Deucrictibant 20 mg使发作率降低了79.2%，40 mg剂量更是降低了84.5%，两者都具有高度的统计学显著性。这意味着，对于接受Deucrictibant预防治疗的患者，其发作频率还不到安慰剂组的四分之一（20 mg组）或五分之一（40 mg组）。这种发作率的降低在治疗开始后第一周就显现出来，并一直持续到研究结束。
关键次要终点：全面获益
疗效的优势不仅体现在发作次数减少上，还体现在发作的严重程度和对救援药物的需求上。与安慰剂相比，Deucrictibant 20 mg和40 mg组的中重度发作率分别降低了83.05%和92.37%。更重要的是，需要使用常规按需治疗药物（如皮下注射的B2受体拮抗剂艾替班特/Icatibant）的发作率也显著降低了74.91%和92.61。这表明，Deucrictibant不仅减少了发作，还减轻了发作时的严重程度和对额外救援治疗的依赖。此外，在治疗≥4周的患者中，Deucrictibant组有更高比例的患者实现了相对于基线发作率降低≥50%、≥70%、≥90%，甚至达到完全无发作状态，而安慰剂组无患者达到≥90%的降低或无发作。
患者报告结局：生活质量与疾病控制改善
疗效的临床获益也转化成了患者切身体验的改善。与安慰剂组相比，Deucrictibant治疗组在血管性水肿生活质量问卷（AE-QoL）总分及其各领域（尤其是恐惧/羞耻感和功能领域）得分上表现出更大的改善，意味着患者对疾病的心理负担减轻，日常功能受限减少。在患者整体变化评估中，更多接受Deucrictibant治疗的患者报告其生活质量相比基线得到改善。血管性水肿控制测试（AECT）评分显示，Deucrictibant组在12周时有90%的患者疾病控制良好，而安慰剂组仅有38%。治疗满意度问卷（TSQM-II）的评分也证实，Deucrictibant组患者在总体满意度和有效性维度的得分远高于安慰剂组，而在副作用和便利性维度上，两组没有明显差异，说明口服给药的Deucrictibant并未带来额外的便利性负担或副作用担忧。
安全性良好，耐受性佳
在至关重要的安全性方面，Deucrictibant的表现与安慰剂相似。在12周的治疗期内，没有发生严重不良事件、导致停药的不良事件或死亡报告。治疗相关的不良事件发生率很低，且全部为轻度。Deucrictibant 20 mg组有2名患者（18%）报告了治疗相关不良事件（恶心和体位性头晕），40 mg组有1名患者（8%）（γ-谷氨酰转移酶轻度升高），安慰剂组有1名患者（9%）（头痛）。未观察到与缓激肽B2受体拮抗作用相关的心血管功能、血流动力学参数或葡萄糖代谢方面的不良事件。实验室检查、生命体征和心电图也未出现具有临床意义的治疗相关变化。
综上所述，CHAPTER-1研究第1部分的结果首次提供了口服缓激肽B2受体拮抗剂用于HAE预防治疗有效的临床概念验证证据。研究表明，每日口服Deucrictibant能快速、显著且持续地降低HAE发作频率和严重程度，减少对救援药物的需求，并显著改善患者的生活质量、疾病控制水平和治疗满意度，而其安全性与安慰剂相当。这一成功打破了B2受体拮抗剂不能用于预防的传统认知空白。
在讨论中，作者强调了本研究的重大意义。它证实了通过口服途径直接阻断下游的缓激肽B2受体，是实现HAE有效预防的一个全新且可行的策略。Deucrictibant所展示的疗效幅度，与目前已获批的、需要皮下或静脉注射的预防疗法在3期试验中观察到的疗效范围（55-89%的降低）具有可比性，但提供了口服给药这一显著便利。这有望解决当前HAE管理中的一个核心未满足需求：即一种兼具注射疗法高效能和口服给药便利性、且耐受性良好的预防选择。同时，结合另一项评估Deucrictibant用于HAE按需治疗的RAPIDe-1试验的积极结果，Deucrictibant有望成为首个可用于HAE“预防”和“治疗”双重目的的口服药，为患者提供统一、便捷的治疗方案。此外，初步数据也暗示这种治疗策略可能适用于其他类型的缓激肽介导的血管性水肿。
当然，研究作者也指出了本2期概念的局限性，如样本量较小、患者均为白人、治疗持续时间相对较短以及使用了主要用于按需治疗的即释剂型（需每日两次服药）。这些都有待于正在进行的、使用一日一次缓释片剂型的全球3期临床试验（NCT06669754）进一步验证。尽管如此，CHAPTER-1研究无疑为HAE的预防治疗开辟了一条充满希望的新途径，标志着在追求更优患者体验和治疗效果的征程上迈出了关键一步。
