口服缓激肽B2受体拮抗剂Deucrictibant按需治疗遗传性血管性水肿发作的疗效与安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验

《The Lancet Haematology》：Oral deucrictibant for on-demand treatment of hereditary angioedema attacks (RAPIDe-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial

遗传性血管性水肿（HAE）是一种由缓激肽（bradykinin）介导的罕见疾病，患者常因现有按需疗法多为注射给药而延迟或放弃治疗。本研究（RAPIDe-1）旨在评估口服缓激肽B2受体拮抗剂Deucrictibant用于HAE急性发作按需治疗的疗效与安全性。结果表明，Deucrictibant可显著降低发作严重程度，加快症状缓解，且安全性良好。这为HAE患者提供了首个潜在的口服按需治疗选择，有望减轻治疗负担，改善疾病管理。

　　

想象一下，你的身体会毫无预警地突然肿胀，这种肿胀可能发生在皮肤、腹部，甚至喉咙，带来剧痛和窒息风险，这就是遗传性血管性水肿（Hereditary Angioedema, HAE）患者面临的日常。HAE是一种由缓激肽（bradykinin）介导的罕见遗传病，由于C1酯酶抑制剂功能缺失，导致缓激肽过度生成，引起血管通透性增加和组织水肿。虽然已有药物可以预防和治疗发作，但绝大多数有效的按需疗法（如艾替班特icatibant、艾卡拉肽ecallantide、C1抑制剂）都需要通过注射给药。这种注射不仅带来疼痛、不适和注射部位反应，还需要特定的储存条件、准备时间和操作技巧，常常在发作的焦虑时刻成为额外的障碍。许多患者因此选择延迟甚至放弃治疗，从而承受更长的痛苦、更高的发病风险，甚至危及生命的后果。因此，医学界亟需一种有效、安全且口服的按需治疗方案，以帮助患者克服注射障碍，实现指南推荐的尽早治疗，从而更有效地控制症状、缩短发作持续时间并改善生活质量。

为了应对这一挑战，研究人员将目光投向了缓激肽通路中的一个关键靶点——缓激肽B₂受体。此前，皮下注射的B₂受体拮抗剂艾替班特（icatibant）已被证明有效，但仍存在注射相关问题和不完全、不持久的疗效反应。那么，能否开发出一种口服的B₂受体拮抗剂，既保留疗效，又避免注射的弊端呢？Deucrictibant就是这样一种首创的口服生物可利用的缓激肽B₂受体竞争性拮抗剂，正在被开发用于HAE的长期预防和按需治疗。为了验证其按需治疗的效果，研究团队设计并开展了名为RAPIDe-1的2期临床试验。这项研究的结果近期发表在《The Lancet Haematology》上，为HAE的治疗带来了新的希望。

为了开展这项研究，研究人员主要采用了随机、双盲、安慰剂对照、交叉、剂量探索的临床试验设计。他们在北美、欧洲和以色列的38个研究中心（如大学医院和认证的血管性水肿中心）招募了18-75岁的HAE 1型或2型成年患者。研究分为两部分：第一部分在无发作期评估不同剂量（10 mg, 20 mg, 30 mg）Deucrictibant的药代动力学和安全性；第二部分采用交叉设计，让患者按预定序列使用相同剂量的研究药物或安慰剂来治疗三次经研究者确认的HAE发作。疗效评估的核心工具是患者报告的三症状复合视觉模拟量表（VAS-3），用于量化皮肤肿胀、皮肤疼痛和腹痛的严重程度。其他关键评估指标包括平均症状复合严重程度（MSCS）评分、治疗结果评分（TOS）以及救援药物的使用情况。安全性则通过记录治疗中出现的不良事件（TEAE）进行评估。

研究结果

患者与发作特征

在2021年2月3日至2022年6月23日期间，共筛查了89名患者，其中74人被随机分组。患者基线特征在各组间平衡。主要疗效分析集包括62名患者的147次发作。大约一半的研究药物治疗在症状报告开始后90分钟内进行。

主要疗效终点：症状严重程度变化

与安慰剂相比，Deucrictibant 20 mg和30 mg在治疗后4小时显著降低了VAS-3评分（即减轻了发作严重程度）。最小二乘均值差分别为-15.02和-16.28（两者p<0.0001）。10 mg剂量的结果也显示出一致的趋势。

关键次要终点：症状缓解与消退时间

Deucrictibant治疗显著缩短了达到症状缓解和消退的时间。

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  症状缓解（VAS-3评分降低≥30%）：Deucrictibant 20 mg和30 mg的中位时间分别为2.7小时和2.5小时，而安慰剂组为8.0小时。
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  症状显著改善（VAS-3评分降低≥50%）：Deucrictibant 20 mg和30 mg的中位时间分别为4.0小时和4.0小时，安慰剂组为22.8小时。
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  症状几乎完全或完全消退：Deucrictibant 20 mg和30 mg的中位时间均为20.0小时，安慰剂组为42.0小时。

其他疗效指标

使用MSCS和TOS评估的结果与VAS评估一致，Deucrictibant治疗组的改善均超过了最小临床重要差异（MCID），而安慰剂组则未达到。此外，Deucrictibant治疗组使用救援药物的比例显著低于安慰剂组，且使用时间大大延迟。

安全性结果

Deucrictibant的总体安全性与安慰剂相当。在研究的第二部分（治疗发作期），没有单一的治疗中出现的不良事件在任一治疗组的两名或以上患者中报告。大多数不良事件被认为是与研究药物无关的，没有发生3级或更严重的不良事件，也没有导致治疗中止或研究退出的严重不良事件。

药代动力学结果

在无发作期给药后，所有剂量的Deucrictibant平均血浆浓度均在给药后15-30分钟内达到并超过预估产生85%最大反应（EC₈₅）的药物浓度（13.8 ng/mL），并维持8小时或更长时间，这与其观察到的快速起效和持久疗效相符。

研究结论与意义

RAPIDe-1试验表明，口服Deucrictibant能显著降低HAE发作的严重程度，并加快症状缓解和消退的速度，其总体安全性与安慰剂相似。这为HAE的按需治疗提供了一种潜在的新型口服选择。其重要意义在于：

1. 1.
   解决未满足的临床需求：作为一款口服药物，Deucrictibant有望克服当前注射疗法带来的诸多障碍（如注射疼痛、不便、心理负担），使患者能够更早、更便捷地进行治疗，符合临床指南的推荐。
2. 2.
   验证新的治疗途径：这是首个评估口服缓激肽B₂受体拮抗剂用于HAE按需治疗的随机、双盲、安慰剂对照试验，证实了通过口服途径拮抗B₂受体这一策略的有效性。
3. 3.
   具备双重应用潜力：结合同期开展的用于HAE预防的CHAPTER-1试验结果，Deucrictibant有望成为首个可用于HAE预防和治疗的口服药物，为患者提供一体化的疾病管理方案。
4. 4.
   安全性优势：Deucrictibant避免了皮下注射B₂受体拮抗剂（如艾替班特）最常见的注射部位反应，进一步提升了患者的治疗体验。

当然，本研究也存在一些局限性，例如未根据发作部位和严重程度进行随机分组，且研究对象以白人为主。后续的全球3期临床试验（NCT06343779）和扩展研究（NCT05396105）将纳入更广泛的人群，并评估药物在喉部发作、呕吐患者、使用长期预防药物患者中的效果，以及长期安全性和重复给药的疗效。

总之，RAPIDe-1试验的结果为HAE患者带来了新的曙光。口服Deucrictibant不仅展现了快速、持久的疗效和良好的安全性，更重要的是，它提供了一种更易被患者接受的治疗方式，有望从根本上改变HAE的急性期管理格局，提升患者的治疗依从性和生活质量。这项研究也为其他缓激肽介导的血管性水肿的治疗探索提供了新的思路和证据。