《The Lancet Regional Health - Europe》:Antibody-drug conjugates in cancer treatment: from molecular design to clinical implementation
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本文系统回顾了抗体-药物偶联物(ADC)在肿瘤治疗中的发展脉络,详述了其结构(单抗、连接子、细胞毒载荷)、作用机制(如内吞、旁观者效应、ADCC/ICD)及临床挑战。重点总结了关键试验(如DESTINY-Breast01、EV-302)成果、技术革新(定点偶联、多特异性ADC、新型载荷)与未来方向(联合免疫治疗、人工智能优化、生物标志物开发),强调了在扩大临床获益与解决毒性、耐药性、可及性等难题之间寻求平衡的必要性。
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引言
癌症治疗的基石长期依赖于化疗,但由于其非特异性作用,常导致严重副作用。为开发更具选择性和有效的疗法,抗体-药物偶联物应运而生。这类疗法是精准肿瘤学的重要里程碑,它将单克隆抗体的靶向特异性和细胞毒药物的效力相结合。从概念上讲,该策略允许选择性靶向肿瘤,同时最大限度地减少脱靶毒性,从而有望提高治疗指数。adc通常由三个关键部分组成:负责结合癌细胞选择性过表达抗原(如her2、nectin-4、trop-2)的单克隆抗体;在靶细胞内化后诱导细胞凋亡的强效细胞毒载荷;以及将载荷连接到抗体上的连接子,确保其在循环中稳定,但在靶细胞内化后允许药物释放。
临床证据
过去十年中,多项关键试验证实了adc的治疗潜力。在血液恶性肿瘤中,ema的早期批准取得了显著成效。例如,brentuximab vedotin在未经治疗的iii/iv期霍奇金淋巴瘤的echelon-1试验中,2年改良无进展生存期(pfs)提高至82.1%。gemtuzumab ozogamicin在alfa-0701试验中将新诊断aml的2年无事件生存期(efs)提高到40.8%。在实体瘤中,adc同样带来了变革。ado-trastuzumab emtansine将her2阳性转移性乳腺癌患者的中位总生存期(os)延长至30.9个月。trastuzumab deruxtecan在destiny-breast01试验中对her2阳性乳腺癌患者显示出60.9%的客观缓解率(orr)和16.4个月的pfs。在ev-302试验中,enfortumab vedotin与pembrolizumab联合用于未经治疗的尿路上皮癌患者,将中位os从16.1个月大幅提高至31.5个月。
adc设计的技术创新
连接子技术
连接子设计对平衡循环稳定性与肿瘤特异性载荷释放至关重要,主要分为可切割和不可切割两类。可切割连接子(如利用组织蛋白酶b)能在癌细胞内部释放载荷,ph敏感变体可进一步增强在酸性肿瘤微环境中的特异性。第一代adc因连接子在血浆中过早不稳定而受限,现代设计通过空间位阻等方法提高了稳定性。不可切割连接子(如ado-trastuzumab emtansine中的硫醚键)可抵抗系统性切割,将半衰期延长至6-10天。亲水性peg基连接子可减少聚集,而谷胱甘肽敏感的二硫键可利用肿瘤特异性条件。trastuzumab deruxtecan的可切割四肽连接子实现了稳定的药物抗体比(dar=8)并具有旁观者杀伤效应。新型双触发连接子可显著增加肿瘤细胞内的载荷释放,同时避免在血浆中早期释放,从而有效拓宽治疗窗。
定点偶联
早期adc(如gemtuzumab ozogamicin)的随机偶联导致不一致的dar(0-8)和不可预测的药代动力学。定点偶联技术显著改善了这一问题。例如,在铰链区进行工程化半胱氨酸偶联可提供一致的dar(2-4),并将体外ic50值从10 nm降低至1 nm。点击化学(如无铜叠氮-炔环加成)允许模块化载荷连接,降低免疫原性。酶介导的偶联(如转谷氨酰胺酶)可实现高达95%同质性的dar 4,临床前模型中肿瘤摄取量增加30%。这种精度的提高减轻了高dar离群值带来的毒性,有效增强了治疗指数。
多特异性adc
肿瘤异质性导致抗原表达可变,限制了单靶点adc的疗效。多特异性adc(包括双特异性和三特异性设计)通过结合多个表位来应对这一问题。例如,通过点击化学组装、靶向her2和trop-2的双特异性adc(携带mmae和sn-38载荷)在具有异质性的异种移植瘤中显示出高出40%的肿瘤消退。这些设计还能解决抗原丢失这一已知的耐药机制。临床前双特异性adc在耐药异种移植瘤中相较于单特异性对照组显著提高了orr。其他策略包括将细胞毒性与免疫激活相结合(例如靶向her2/pd-l1)。这些发展凸显了多特异性在克服肿瘤时空抗原变异方面的重要性。
创新性载荷
历史上,载荷的效力已从微摩尔级发展到纳摩尔级细胞毒分子。除了经典的细胞毒分子,放射性配体或免疫刺激分子等载荷也正在开发中。前者可将抗体的靶向准确性与电离辐射的破坏力相结合,最大限度地减少对邻近健康组织的损害;后者可促进肿瘤细胞和微环境中的免疫激活,有效避免系统性自身免疫。另一个例子是选择性递送蛋白水解靶向嵌合体。这种向高效力、多效应载荷的转变将使adc多样化,超越细胞毒性,实现选择性递送小分子以及免疫/微环境调节。
adc开发面临的挑战
疗效与安全性
疗效与安全性之间的微妙平衡是adc开发的标志,其驱动力是比预期更窄的治疗窗和主要由有效载荷全身暴露引起的剂量限制性毒性。例如,13.6%接受trastuzumab deruxtecan治疗的患者发生肺炎,超过三分之一的enfortumab vedotin治疗患者出现周围神经病变。历史数据显示,第一代药物在最大剂量下的毒性发生率可能超过50%。2022年,尽管orr达到31%,但因眼部毒性发生率高达70%,belantamab mafodotin被撤市,这实际例证了这种微妙的平衡。为了驾驭这种复杂的平衡,连接子和载荷设计是关键。可切割连接子能实现肿瘤特异性释放,但增加了有效载荷过早释放的风险,而不可切割连接子减少了全身暴露。先进的连接子技术(如前面提到的ph和酶触发设计)可优化肿瘤特异性释放,最大限度地减少脱靶效应。另一个选择是调整载荷效力,通过降低dar和使用定点偶联,可以在保持疗效的同时减轻全身性影响。这些改进旨在改善治疗窗,该窗口历史上被视为是僵化的,但可以通过这些创新设计进行调整。
优化给药策略
剂量策略常常未能考虑药代动力学变异性,这可能导致剂量不足和慢性毒性,最终降低药物耐受性。基于总体重和多周间隔的标准方案会加剧cmax(峰值浓度)驱动的毒性,如与高初始剂量相关的肺炎。优化药物递送需要新的方法来缓解这些问题,同时保持疗效,例如剂量分割。在异种移植模型中得到验证,将给药分几天进行可以降低cmax驱动的毒性,同时保持疗效。药效学建模可以进一步优化方案,研究表明基于肿瘤负荷和清除率调整剂量能够减轻不良事件。反应引导的剂量调整也可能提供个性化的解决方案。最后,基于总体重的给药方法(早期试验沿用至今)常常忽视个体差异,需要改进。
经济与可及性障碍
adc复杂的制造工艺因其高昂的生产成本对其广泛实施构成了重大经济挑战。复杂的偶联和纯化步骤,加上低产出率,推高了生产成本,进而反映在高昂的市场价格上。因此,在中低收入国家的可及性可能有限。即使在发达国家,尽管欧盟透明度指令规定了180天的报销时限限制,但仍存在显著延迟,且国内生产总值与报销时间之间存在强相关性。解决这些障碍需要制造工艺的创新,以及证明长期临床价值的经济模型,以争取全球公平可及。
转化挑战
过于简化的肿瘤模型传统上是导致这些药物临床前成功与临床疗效之间存在显著差异的重要原因。由于微环境差异,临床前的高缓解率在临床试验中常常下降。临床前研究通常基于无法完全复制人类肿瘤及其与宿主相互作用的复杂性的动物模型,这妨碍了有效预测临床结果。例如,一种用于卵巢癌和肺癌的抗napi2b adc在小鼠异种移植瘤中显示出可靠的肿瘤抑制作用,但在人类患者中无法复制,这可归因于生物学和药代动力学的差异。药代动力学/药效学建模为解决这一差距提供了工具。然而,此类模型依赖于可能在不同物种和药物类别中不成立的假设,限制了其预测准确性。人类肿瘤微环境和肿瘤-宿主相互作用进一步使转化复杂化,因为这些在临床前模型中常常未被充分体现。这种模型保真度的不足,强调了需要使用患者来源的异种移植模型或类器官等先进策略以更好地模拟临床条件。
未来展望与建议
adc开发的未来有潜力通过与其他尖端疗法整合来变革肿瘤学。例如,将adc与免疫检查点抑制剂或细胞疗法相结合,可以利用adc的肿瘤特异性来启动t细胞反应,从而放大宿主免疫参与。与ici的协同作用提示了通向双模式平台的途径。新兴的纳米技术,例如adc负载的纳米颗粒,可能会增强肿瘤渗透,建立在下一代连接子概念之上。这些创新可以将adc领域发展成多功能的“智能”疗法,朝着精准、免疫和遗传调节的方向发展。
耐药机制继续限制大多数癌症疗法的长期疗效,adc也不例外。然而,将这一挑战转化为创新的催化剂具有变革潜力。肿瘤细胞经常通过减少表面抗原表达来逃避adc。如前所述,正在开发下一代多特异性adc,可以有效扩大治疗网以应对抗原丢失。abc转运蛋白可以从细胞中清除有效载荷,显著降低细胞内药物浓度。下一代adc可以通过使用外排抗性载荷来应对此问题,临床前研究表明,这些载荷在mdr1过表达的细胞中仍能保持效力。此外,联合使用外排泵抑制剂可以增强药物滞留。具有缺氧区域、致密基质和ph变化的肿瘤微环境带来了限制渗透和损害连接子稳定性的额外挑战。未来的策略可能会将adc与缺氧激活的前药或酸不稳定连接子整合,以解决这一问题,增强靶点部位的药物可用性。最近的试验表明,adc与ici的组合可以产生协同作用并重振抗肿瘤反应,有可能克服某些肿瘤的免疫逃逸能力。通过预见而非仅仅应对耐药性,这些策略可以延长缓解持续时间。
为了提供针对个体肿瘤谱的精准治疗,我们还需要彻底改革生物标志物发现和患者分层。我们常常依赖静态抗原表达来识别潜在有反应的患者,这凸显了改进生物标志物开发的必要性。此外,由于adc的药效学特性,我们常常在传统免疫组化阳性患者之外也观察到活性。这种方法不理想,常常忽略了肿瘤异质性、耐药动态和其他非抗原相关因素。使用空间组织分析可以描述这些生物标志物的瘤内表达及其异质性,从而更精确地了解肿瘤细胞与免疫和循环系统的关系。鉴于adc的作用方式,这些空间特征对于提供有关预测性生物标志物的见解可能至关重要。使用多组学策略也可以通过构建全面的肿瘤图谱来改变这一局面,不仅反映抗原密度,还反映其他分子驱动因素和免疫微环境特征。例如,高肿瘤突变负荷或dna损伤修复缺陷与乳腺癌中trastuzumab deruxtecan的增强反应相关,暗示了超越her2状态的更广泛分层的可能性。利用液体活检的力量分析循环肿瘤dna、循环肿瘤细胞或外泌体,为我们提供了一种无创的方法来洞察这些动态,并提供检测肿瘤动态实时变化(例如tnbc患者接受sacituzumab govitecan治疗后的trop2丢失,或尿路上皮癌中的nectin-4变化)的可能性。人工智能可以通过将所有信息整合到预测算法中,或发展成可优化治疗的、患者特定的计算机模拟副本,有效地增强这些洞察力。然后,转化平台可以将这些工具整合到全球临床工作流程中,利用联合数据库协调各试验的数据,加速生物标志物验证和监管批准。这种整合了多组学、人工智能和实时适应性的综合精准愿景,旨在变革adc乃至肿瘤学早期研究,优化效率并减少无效性。
简化adc制造对于降低成本、提高可扩展性、满足全球健康需求、确保公平可及至关重要。目前,adc制造依赖于通过哺乳动物细胞系的上游抗体生产、连接子-载荷系统的偶联以及通过色谱法的下游纯化。未来的优化可以利用其他生物工程平台(如微生物宿主)来简化抗体合成,可能提高产量。由于异质性,偶联常常是一个瓶颈,连续流系统的使用可以实现更精确、实时的连接子附着控制,从而减少不一致性并提高质量。将adc制造转变为具有成本效益、可扩展的工艺,对于满足未来需求、保持可及性和质量至关重要。
考虑到这一点,确保公平获取adc,特别是在服务不足的地区,无疑需要一个大胆的、协作的政策框架,以克服当前的经济和物流障碍。未来的政策可以考虑在中低收入国家建立制造中心,由政府国际联盟和制药业领袖支持,以实现生产本地化并降低成本。
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