《The Lancet Regional Health - Europe》：Evolution of bispecific and multispecific antibodies in cancer therapy
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这篇综述系统性地梳理了双特异性和多特异性抗体在癌症治疗领域的演进之路。文章构建了一个融合结构与机制的分类框架，剖析了其从血液肿瘤到实体瘤的临床突破、特征性毒性挑战与耐药机制，并前瞻性地展望了下一代创新设计（如多价、载荷偶联、条件性激活等），旨在推动其成为肿瘤学中成熟的治疗模式。
双特异性与多特异性抗体：癌症免疫治疗的革新与未来
癌症治疗领域，抗体药物的演进正经历一场从“单一”到“多重”的深刻变革。从最初靶向单一抗原的单克隆抗体，到如今能够同时结合两个或多个不同靶点的双特异性抗体 (bsAbs) 和多特异性抗体 (msAbs)，这类药物通过其独特的设计，正在重新定义精准肿瘤治疗的边界。它们不仅能更有效地激活免疫系统、阻断致癌通路，还能克服传统疗法的耐药性问题，为患者带来新的希望。
结构与机制的分类框架
要理解这些复杂药物的潜力，首先需要从其设计蓝图入手。bsAbs和msAbs可以根据结构和作用机制进行分类。
在结构上，主要分为IgG样和非IgG样格式。IgG样格式保留了完整IgG抗体的基本骨架和Fc区域，因此具有较长的半衰期，并能介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 等功能。其中，对称结构（如mosunetuzumab）更接近天然抗体，易于生产；而不对称结构（如glofitamab）则通过“杵臼结构”等精密工程解决轻重链错配问题，可实现更优化的靶点结合，但工艺更复杂。非IgG样格式（如双特异性T细胞衔接器 (BiTE)）则缺乏Fc区，分子量小，组织渗透性强，但半衰期较短。
从作用机制上看，这些抗体主要分为三大类（如文档中图1所示）：
- 1.
细胞衔接疗法：充当“物理桥梁”，直接将免疫效应细胞（如T细胞、自然杀伤细胞NK细胞、巨噬细胞）与肿瘤细胞拉近，从而触发杀伤。T细胞衔接器 (TCE) 是其中最成熟的类别，通常一端结合T细胞上的CD3，另一端结合肿瘤相关抗原 (TAA)。此外，还有靶向细胞内抗原肽-HLA复合物的ImmTAC（如tebentafusp），以及衔接NK细胞或巨噬细胞的NK细胞衔接器 (NKCE) 和巨噬细胞衔接器。
- 2.
非细胞桥接疗法：不直接搭建细胞间桥梁，而是通过调节免疫信号通路来增强抗肿瘤免疫。这包括能同时阻断两个免疫检查点（如PD-1 x CTLA-4）的双特异性免疫检查点抑制剂，靶向共刺激受体（如4-1BB）的激动剂，以及调节肿瘤微环境的抗体（如靶向PD-L1 x VEGF）。
- 3.
受体-配体阻断疗法：同时抑制对肿瘤生长至关重要的不同受体-配体相互作用，以克服耐药性。例如，amivantamab可同时阻断EGFR和MET通路。双位点抗体则靶向同一受体（如HER2）的两个不同表位，以诱导更有效的受体降解。
从血液肿瘤到实体瘤的临床突破
bsAbs的临床之旅始于血液肿瘤。得益于肿瘤细胞与免疫细胞在空间上的紧密邻近，血液恶性肿瘤成为这类疗法的理想试验场。首个获批的bsAb是用于急性淋巴细胞白血病的CD19 x CD3 BiTE药物blinatumomab。此后，针对多发性骨髓瘤的BCMA x CD3抗体（teclistamab, elranatamab）、GPRC5D x CD3抗体（talquetamab），以及针对淋巴瘤的CD20 x CD3抗体（mosunetuzumab, glofitamab, epcoritamab）相继获得批准，标志着该领域在B细胞恶性肿瘤中的成熟。
在更具挑战性的实体瘤领域，bsAbs也取得了里程碑式的进展。首款在实体瘤中显示明确生存获益的细胞衔接器是tebentafusp（CD3 x HLA-A*02:01-gp100），用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤。在非小细胞肺癌中，靶向DLL3 x CD3的tarlatamab为小细胞肺癌患者带来了生存突破。而非细胞桥接的bsAbs同样表现出色：amivantamab（EGFR x MET）成为首个获批用于实体瘤（EGFR突变非小细胞肺癌）的bsAb；zanidatamab（双位点抗HER2）在HER2阳性胆道癌中获批；zenocutuzumab（HER2 x HER3）则用于NRG1融合阳性肿瘤。此外，卡度尼利单抗（PD-1 x CTLA-4）和伊沃西单抗（PD-1 x VEGF）等地相继在中国获批，展现了bsAbs在调节免疫微环境方面的潜力。
核心挑战：安全管理与耐药应对
尽管前景广阔，bsAbs的应用也伴随着独特的挑战，其中安全性管理是重中之重。
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细胞因子释放综合征 (CRS)：这是最常见的毒性，由免疫细胞过度活化导致细胞因子风暴。其风险与抗体对CD3的亲和力、效价等因素相关。通过阶梯给药、分次给药等策略，可以有效降低严重CRS的发生率。
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免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)：一种神经毒性事件，通常与CRS伴随发生，管理与CRS不同，皮质类固醇是主要治疗手段。
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靶上/脱瘤毒性：当靶抗原在正常组织中也有表达时，会导致对健康组织的损伤。提高抗体的肿瘤选择性（如采用不对称2:1效价设计）是缓解此毒性的关键。
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其他：包括输液相关反应、注射部位反应以及抗药物抗体的产生等。
除了管理毒性，克服耐药性是另一个核心议题。耐药机制复杂多样：
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肿瘤内在因素：包括靶抗原丢失或下调、MHC-I表达下调，以及免疫抑制性肿瘤微环境。
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免疫相关因素：T细胞在持续刺激下发生耗竭，功能减退。
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药物相关因素：如“沉降效应”（药物被正常组织的靶抗原快速清除）和抗体片段自身的快速清除。
未来展望：下一代设计与联合策略
为了突破现有瓶颈，下一代bsAbs/msAbs的设计正朝着更智能、更强大的方向演进：
- 1.
创新抗体结构：
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多价性：开发能同时结合三个或更多靶点的三特异性或四特异性抗体，例如在TCE基础上加入共刺激信号（如CD28），以提供更强的T细胞激活信号。
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附加组件：将bsAbs与细胞毒性载荷偶联，形成双特异性抗体药物偶联物 (bsADC)，以同时发挥靶向和化疗杀伤作用。也可附加细胞因子等免疫调节载荷。
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精细化激活：采用“掩蔽”或“前药”技术，使抗体只在肿瘤微环境特定条件（如低pH、特定酶）下被激活，从而最大限度减少脱靶毒性。
- 2.
联合疗法：与其他抗癌手段（化疗、靶向药、免疫检查点抑制剂、细胞疗法等）的理性组合是必然趋势。组合策略可以旨在降低肿瘤负荷以减轻毒性、上调靶抗原表达以增强疗效，或通过机制互补产生协同作用。
结论
双特异性和多特异性抗体代表了癌症治疗范式的一次重要转变。通过精密的工程设计和不断深入的作用机制理解，它们正在从血液肿瘤成功走向实体瘤，为更多患者带来希望。然而，将其巩固为肿瘤学的成熟治疗模式，仍需要对作用机制和毒性的严谨理解、对抗体结构的理性优化，以及得到强大转化研究计划支持的合理给药策略。未来，随着更高阶的多特异性构建体、条件性激活抗体和载荷偶联格式等创新策略的不断涌现，这一领域必将持续推动肿瘤精准治疗向前发展。
