《The Lancet Regional Health - Europe》：Oncolytic viruses and neoantigen vaccines: opportunities and challenges in priming antitumour immunity
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本文是发表于《柳叶刀》系列的高质量综述，深入探讨了溶瘤病毒（OVs）和癌症疫苗（特别是新抗原疫苗）这两大免疫治疗前沿策略。文章系统梳理了其从基础微生物观察到先进基因工程的发展历程、独特的双重作用机制（直接裂解肿瘤与激活免疫系统），以及在黑色素瘤、胰腺癌等实体瘤中展现的临床潜力。同时，文章客观分析了当前面临的重大挑战，如OV的全身递送难题、个性化疫苗的制备周期与成本，并指出了与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合、利用人工智能（AI）和纳米载体等未来发展方向。全文内容翔实，逻辑清晰，为肿瘤免疫治疗领域的研究者与临床医生提供了宝贵的全景式洞察。
在过去的几年中，肿瘤学的治疗格局不断扩展，为实现更高的肿瘤特异性和最小化全身毒性创造了新的可能性。其中，溶瘤病毒和癌症疫苗已成为两种巧妙的治疗方法，它们利用独特的作用机制，调动免疫系统来摧毁恶性肿瘤。
溶瘤病毒在癌症治疗中的机制、设计与临床应用
溶瘤病毒是经过基因工程改造或天然存在的病毒，能选择性感染癌细胞，通过裂解有效摧毁它们，并随后触发或放大抗肿瘤免疫反应。大多数溶瘤病毒复制不需要整合到宿主基因组中，这降低了插入突变的风险，安全性更佳。其复制周期始于受体介导的附着，最终以细胞裂解性破裂告终，摧毁肿瘤细胞并释放损伤相关分子模式（DAMPs）和肿瘤相关抗原（TAAs）。通过免疫原性细胞死亡，这些物质的释放激活了树突状细胞，促进了抗原向T细胞的呈递，从而将“冷”肿瘤转化为“热”的微环境。
此外，溶瘤病毒常被改造以表达免疫刺激分子（如GM-CSF、IL-12、干扰素），从而增强效应细胞的募集、扩增和功能。其选择性通常利用癌细胞抗病毒防御机制的缺陷，例如干扰素信号受损或细胞凋亡途径失调。例如，工程化的单纯疱疹病毒1型（HSV-1）毒株T-VEC删除了ICP34.5基因，使其能够在癌细胞中选择性复制。
溶瘤病毒的给药方式探索了局部区域和全身给药途径。局部给药主要通过瘤内注射，能够直接作用于肿瘤并启动抗肿瘤免疫，但肿瘤位置通常使可及性复杂化。全身给药通常通过静脉注射，可以简化对远处转移灶的给药，但面临中和抗体、脱靶效应和稀释等挑战。
目前唯一获得FDA批准的溶瘤病毒药物是T-VEC，一种用于不可切除黑色素瘤的HSV-1病毒。在OPTiM III期试验中，其客观缓解率（ORR）达到26%。尽管与pembrolizumab联合的III期试验未显示出总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）获益，但这并未否定溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联合的概念，而是强调了对具有全身递送、增强免疫刺激载荷和优化序贯给药的下一代溶瘤病毒的需求。例如，RP1（一种携带GM-CSF和融合蛋白的HSV-1衍生溶瘤病毒）与nivolumab联合，在抗PD-1耐药黑色素瘤中实现了32.9%的缓解率。
癌症疫苗：提升免疫治疗的优雅策略
疫苗可以追溯到18世纪末的天花突破，长期以来保护人类免受传染病侵害。如今，它们已演变成我们免疫治疗武器库中的一个复杂组成部分，旨在通过靶向癌细胞特有的肿瘤相关抗原，以个性化方式增强肿瘤特异性免疫反应。与直接感染和破坏肿瘤细胞的溶瘤病毒不同，癌症疫苗旨在通过靶向新抗原来“教育”免疫系统，从而精准利用恶性肿瘤的弱点。其平台涵盖肿瘤细胞、树突状细胞（DC）、肽/蛋白、核酸和病毒载体，通过扩大抗肿瘤免疫来补充溶瘤病毒直接裂解的不足。
在机制上，癌症疫苗通过主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类分子将抗原呈递给细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和CD4+辅助T细胞。其中，基于mRNA技术的核酸疫苗表现出色，因为它们可以在单一构建体中编码多个新抗原，并将其递送至抗原呈递细胞（APCs）进行处理并呈递给CTLs。
第一个成功的例子是靶向前列腺酸性磷酸酶（PAP）的树突状细胞疫苗Sipuleucel-T，它于2010年获得FDA批准，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。新抗原疫苗则采用不同的策略，利用下一代测序（NGS）识别肿瘤特异性突变。生物信息学流程预测哪些新表位具有高MHC亲和力，从而启动CTLs对抗这些独特的肿瘤特征。这提供了肿瘤排他性，减少了脱靶效应。
总体而言，mRNA平台因其快速设计、编码多个新抗原的能力以及在不进行基因组整合的情况下产生强烈的CD8+ T细胞反应，目前代表了可扩展性和临床进展最快的个性化癌症疫苗选择。临床数据，如使用mRNA-4157/V940联合pembrolizumab的KEYNOTE-942试验，证明了其与免疫检查点抑制剂联合的潜力，将切除的高危III/IV期黑色素瘤患者的复发或死亡风险降低了44%。另一项开创性研究表明，个性化mRNA新抗原疫苗可以在胰腺癌患者中引发长效、肿瘤特异性的CD8+ T细胞反应。
除了靶向肿瘤特异性抗原，一类独特的免疫调节疫苗（IMVs）已经出现，其设计目标是肿瘤微环境（TME）内的免疫抑制蛋白，而不是经典的肿瘤抗原。例如，靶向免疫抑制抗原IDO和PD-L1的现货型疫苗IO102-IO103，与pembrolizumab联合，在一线晚期黑色素瘤中实现了19.4个月的中位PFS，优于单用pembrolizumab的11.0个月。
尽管这些技术前景广阔，但仍存在重大挑战和限制，特别是生产这些疫苗的时间和成本。新抗原疫苗从测序到产品需要数周时间，对于胶质母细胞瘤和黑色素瘤等侵袭性癌症来说可能过长。
克服障碍与未来展望
在不断发展的癌症治疗格局中，溶瘤病毒和mRNA癌症疫苗是两种最有前景的策略。在机制上，溶瘤病毒可以作为“启动器”，通过免疫原性细胞死亡和树突状细胞激活将“冷”肿瘤变为“热”肿瘤；或作为“增强器”，利用GM-CSF、IL-12等转基因载荷增强已有的抗肿瘤T细胞。在实践中，定位取决于背景。“启动器”在免疫“冷”、PD-1耐药的情况下最具吸引力，而“增强器”则适用于已发炎的肿瘤或在初始免疫检查点抑制剂获益后，通过瘤内递送共刺激信号/细胞因子来增强反应的深度和广度。
生物标志物和患者分层对于优化溶瘤病毒和疫苗的疗效也至关重要。对于溶瘤病毒，候选标志物包括病毒进入受体、I型干扰素通路状态和基线肿瘤微环境炎症水平。对于疫苗，新抗原负荷/肿瘤突变负荷（TMB）、HLA结合质量以及早期循环肿瘤DNA（ctDNA）清除率正在成为相关性指标。
这些平台的一个优势是其通常良好的安全性。溶瘤病毒主要表现出轻度、短暂的不良事件，而mRNA和个性化癌症疫苗也表现出良好的耐受性，不良事件主要限于轻度流感样症状和注射部位反应。
克服障碍需要综合解决方案。对于个性化疫苗，主要瓶颈是从测序到产品的时间，可以通过结合AI驱动的新抗原预测与选择性免疫肽组学及GMP就绪的微流控脂质纳米颗粒（LNP）制造来缩短，并辅以冻干技术提高稳定性。对于溶瘤病毒，标准化的图像引导瘤内给药和全身策略（如载体细胞或伪装方法）可以改善分布并克服中和免疫。
溶瘤病毒和个性化癌症疫苗的临床前景与中低收入国家（LMICs）面临的主要实施障碍形成对比。潜在的缓解措施包括建立区域制造中心、采用冻干制剂以减少对冷链的依赖，以及平台标准化以降低人均成本。
结论
溶瘤病毒和癌症疫苗站在免疫肿瘤学创新的前沿，但它们融入常规护理取决于克服实际和生物学障碍。展望未来，成功需要一个协调的战略，优先解决三个问题：优化递送和制造、建立由生物标志物指导的合理联合治疗常规，以及将全球公平性纳入核心考量。未来十年将决定这些平台是继续作为小众创新，还是成为标准肿瘤学实践的重要组成部分。实现这一目标不仅需要科学创造力，还需要实施、监管远见和全球健康规划。
