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这篇综述全面梳理了多重耐药真菌白色念珠菌（Candida auris）对常用医院消毒剂的耐受性。文章总结了其对各主要类别杀生物剂（如QACs、醇类、氯基氧化剂、氯己定等）的敏感性差异，揭示了生物膜形成、外排泵激活等关键耐受机制，并探讨了与抗真菌药的交叉耐药现象。基于实验研究与环境监测数据，作者强调针对C. auris需采用不同于其他念珠菌的消毒策略，优化消毒剂选择、接触时间及表面清洁流程，以阻断其在医疗环境中的持久存在与院内传播。
综述：白色念珠菌对生物杀灭剂的反应
1. 白色念珠菌的一般生物学背景
白色念珠菌（Candida auris）是一种新兴的多重耐药机会性酵母菌，属于子囊菌门、酵母纲。它于2009年首次在日本一位患者的外耳道中被描述，其名称“auris”源于拉丁语“耳朵”。在流行病学上，C. auris 可分为六个具有显著地理特征的主要进化支（Clade），其耐药性和暴发潜力各异，其中南亚进化支（Clade 1）和南美进化支（Clade 4）表现出较高的暴发潜力和环境持久性。
这种酵母细胞呈椭圆形，直径约2-5微米，通过出芽繁殖。与白色念珠菌（C. albicans）不同，它不易形成真正的菌丝，但可在压力下产生假菌丝样结构。C. auris 在37-40°C下生长最佳，部分菌株可耐受高达42°C的温度以及高盐度（>10% NaCl），这种耐热性和耐盐性使其能在多种生态位生存，并增强了在医院物体表面的持久性。
在基因组层面，其单倍体基因组大小约为12-13 Mb。一个标志性的遗传特征是使用了替代的CTG密码子，将丝氨酸而非亮氨酸翻译为蛋白质。其毒力特质包括粘附分子、生物膜形成能力以及分泌水解酶（如天冬氨酸蛋白酶、磷脂酶和溶血素）等，这些特性与其显著的耐热性和耐渗性相结合，共同支持了其在宿主和环境中的持续存在。
2. 针对白色念珠菌的生物杀灭剂活性测试
生物杀灭剂活性测试（Biocide Activity Tests, BAT）用于在标准化条件下评估杀生物剂的有效性。国际公认的测试方案由欧洲标准（European Norms, EN）、美国材料与试验协会（American Society for Testing and Materials, ASTM）等机构定义。
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悬浮液测试：根据EN 13624标准，通过测量标准化条件下（恒定浓度、接触时间等）目标微生物的对数减少值来确定产品的杀菌/杀真菌活性。研究表明，氯己定和醇类制剂对C. auris 的对数杀灭效果较低，而氧化剂则表现出较高的对数杀灭效果。
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表面测试：EN 13697标准评估杀生物剂在玻璃、不锈钢或塑料表面的有效性。氯基制剂通常能提供≥5 log10的杀灭效果，而季铵盐化合物（Quaternary Ammonium Compounds, QACs）通常达不到此水平。重要的是，氯基消毒剂在EN 13697条件下的杀真菌效力高度依赖于有效氯浓度和暴露时间。
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载体测试与容量测试：在固体表面接种并干燥微生物后进行处理。在容量测试中，在存在有机负荷（如血液、血清）的条件下测量有效性。C. auris 的生物膜在这些条件下会显著降低杀生物剂的活性。
当前的国际标准（如EN 14885、EN 13624、EN 13697和ASTM E2197）大多基于参考菌株（如C. albicans ATCC 10231）设计。鉴于C. auris 的生物膜形成能力、抗真菌药物耐药性和在物体表面的长期存活能力，现有方案需要针对此病原体进行更新。近年来，美国环境保护署（Environmental Protection Agency, EPA）和疾病控制与预防中心（Centres for Disease Control and Prevention, CDC）已制定了具体方法来验证针对耐药C. auris 的消毒剂声称。
3. 白色念珠菌对医院常用杀生物剂的敏感性
通过肉汤微量稀释法（改编自CLSI M27-A2标准）等方法测定最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC），可以评估C. auris 对各种杀生物剂的敏感性。
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氯化合物（次氯酸钠，NaOCl）：是医院消毒的标准杀生物剂。C. auris 菌株对低浓度氯溶液具有可变的耐受性。例如，暴露于200 ppm氯溶液1-5分钟无法提供有效的对数减少，而500 ppm的浓度在污染环境下可成功对抗进化支1的菌株，但对进化支4的菌株可能无效。
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氯己定：一种双胍类化合物。C. auris 菌株对氯己定的MIC值在0.5-1 mg/L之间，接近2 mg/L的流行病学界值（Epidemiological Cutoff Value, ECOFF），表明处于临界易感状态。含有2%氯己定的溶液在污染表面条件下不足以提供足够的对数减少，而4%的溶液被发现是有效的。
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苯扎氯铵：一种季铵盐化合物。尽管微量稀释法测试显示其具有强大的理论抗菌活性，但在C. auris 分离株中 consistently 报告了高水平耐药。其MIC值通常在16-32 mg/L之间，证实了C. auris 对季铵盐类消毒剂的敏感性较差，因此不推荐用于临床实践中的C. auris 去污。
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三氯生：一种酚类衍生物。C. auris 分离株对三氯生的MIC值在0.0078至0.5 mg/L之间。ECOFF值被认为是0.5 mg/L，表明在低浓度下可能有效，但具有高MIC值的菌株可能出现耐受。
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醇类消毒剂：含有70%乙醇的消毒剂对C. auris 具有短期杀真菌活性。然而，其在表面的效力似乎是可变且依赖于进化支的。在EN 16615四区测试中，醇类湿巾在“污染条件”下的有效性不足以对所有进化支的菌株都达到标准。因此，建议将醇类溶液与高浓度氯和氯己定结合使用进行表面清洁。
交叉耐药性：研究发现，杀生物剂敏感性与抗真菌药敏感性之间存在表型关联。例如，两性霉素B的MIC值与三氯生的MIC值呈正相关。棘白菌素类药物（如阿尼芬净）的MIC是预测杀生物剂敏感性的最佳参数之一。这些发现表明，抗真菌药的MIC谱可用于预测杀生物剂的敏感性。
毒力因子与杀生物剂敏感性的关系：生物膜形成是C. auris 的关键毒力因子，与杀生物剂耐受性相关。研究发现，形成致密生物膜的菌株，其氯己定和三氯生的MIC值有所增加，这表明杀生物剂耐受性可能与生物膜衍生的保护屏障有关。
4. 白色念珠菌的杀生物剂耐药性与环境持久性
C. auris 可以在干燥的物体表面（如塑料、不锈钢、纺织品）存活7-14天。其环境持久性与对常用消毒剂的耐药机制密切相关。
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耐药机制：
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生物膜形成：生物膜基质可以物理阻挡杀生物剂到达真菌细胞，并创造一个保护性微环境。生物膜相关细胞通常上调外排泵，主动排出有毒化合物，并改变细胞膜组成，减少杀生物剂的渗透。
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粘附与表面适应：C. auris 表达凝集素样序列（Agglutinin-Like Sequence, ALS）家族粘附素蛋白以及一种独特的粘附素Scf1，这些对于其在表面附着、生物膜形成和抵抗消毒至关重要。
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外排泵激活：ATP结合盒（ATP-Binding Cassette, ABC）转运蛋白（如Cdr1、Snq2）和主要易化子超家族（Major Facilitator Superfamily, MFS）转运蛋白（如Mdr1）的过度表达，能够输出多种抗真菌药和杀生物剂。
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细胞膜重塑：麦角固醇生物合成途径的改变（特别是ERG11的突变或上调）不仅导致唑类耐药，还可能改变膜组成和通透性，从而降低对膜活性杀生物剂的敏感性。
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适应性耐受：长期暴露于亚抑制浓度的杀生物剂（如苯扎氯铵）可选择出耐受性更强的菌株，伴随着麦角固醇含量降低和外排泵激活。
有效的消毒策略需要化学效力、优化的接触时间、机械清洁以及对微生物适应性生物学的理解相结合。在化学消毒剂中，次氯酸钠（NaOCl）在适当浓度（如~1%）和接触时间（5-10分钟）下仍然是最有效的制剂之一。过氧化氢（H2O2，无论是蒸气还是溶液）以及过氧乙酸（Peracetic Acid, PAA）的组合也显示出可比的功效。相反，季铵盐化合物（QACs）基本无效。辅助性物理方法，如紫外线-C（UV-C）照射，与标准清洁方案结合使用时可以进一步提高去污效率。
5. 结论与展望
总之，C. auris 对杀生物剂表现出多因素的耐受性，这与其抗真菌药耐药性特征相似。它的生存策略结合了生物膜介导的保护、外排泵激活和细胞膜重塑，使其能够适应广泛的化学压力。该微生物在医疗物体表面持续存在、抵抗常用消毒剂以及在亚致死暴露后恢复的能力，突显了采取严格感染控制措施和优化去污方案的必要性。未来的研究应侧重于识别导致这种耐受性的特定调控网络和外排转运蛋白，以及评估联合策略（如化学和物理消毒方法的并发使用），以克服其环境持久性。在分子水平上理解这些机制，对于制定基于证据的指南以有效控制医疗环境中的C. auris 至关重要。
