磺胺类抗癌药物indisulam通过靶向FKBP8蛋白，增强了胃癌细胞的化学敏感性

《The FEBS Journal》：The sulfonamide anticancer agent indisulam enhances the chemosensitivity of gastric cancer cells by targeting FKBP8

【字体：大中小】 时间：2026年03月21日 来源：The FEBS Journal 4.2

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　　胃癌化疗中硫酰亚胺联合顺铂/奥沙利铂可增强细胞凋亡敏感性，蛋白质组学发现FKBP8为下游新靶点，临床数据分析显示FKBP8高表达与患者生存期缩短显著相关，机制研究证实硫酰亚胺通过抑制FKBP8转录逆转化疗耐药，为靶向治疗提供新思路。

摘要

基于铂的化疗应用常常受到药物耐药性的限制，而药物耐药性涉及多种信号通路。尽管磺胺类抗癌药物indisulam已在临床试验中与顺铂、奥拉帕利和替莫唑胺联合使用作为辅助治疗手段，但indisulam如何调节胃癌细胞对这些药物的敏感性仍不清楚。本研究通过流式细胞术、TUNEL和CCK-8检测发现，indisulam能够诱导胃癌细胞凋亡，并提高其对顺铂和奥沙利铂的敏感性。无标记定量蛋白质组学分析确定了FKBP8是indisulam在胃癌细胞中的一个先前未被发现的下游靶点。临床样本的qPCR分析显示FKBP8和RBM39的mRNA水平之间存在显著相关性；Kaplan–Meier曲线分析表明，FKBP8 mRNA的高表达与胃癌患者的生存时间缩短相关。从机制上看，indisulam抑制了FKBP8的转录，而消除FKBP8可增强胃癌细胞在顺铂和奥沙利铂作用下的凋亡并减少细胞克隆形成，从而改善了胃癌细胞对这些药物的化疗反应。FKBP8的过表达会抵消indisulam和顺铂对凋亡及细胞增殖的促进作用。利用异种移植小鼠模型进行的实验进一步证明，indisulam与顺铂的联合使用显著抑制了胃癌细胞的生长，降低了FKBP8的mRNA水平并增加了凋亡。综上所述，本研究及先前的研究表明，indisulam可通过不同的下游靶点抑制胃癌细胞的存活能力和迁移能力，并促进其凋亡，这提示FKBP8可作为胃癌化疗的潜在治疗靶点。