《Modern Pathology》：Multiple Myeloma and Mimicry: Gastrointestinal Tract Histologic Findings in Patients Following Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy and Anti-CD38 Monoclonal Antibodies
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CAR-T细胞疗法治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤患者出现腹泻、恶心呕吐等胃肠道症状，病理活检显示深黏膜层腺体再生伴细胞凋亡及淋巴细胞浸润，炎症轻微。本研究通过回顾性分析14例患者的43例黏膜活检和3例手术标本，发现该疗法引起特征性胃肠损伤，为病理诊断提供依据。
Domenika Ortiz Requena | Elizabeth A. Montgomery | Nemencio R. Ronquillo | Monica Garcia-Buitrago | Rhonda K. Yantiss
佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学米勒医学院病理学与实验室医学系
摘要
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种免疫疗法，利用经过基因工程改造的T细胞，这些T细胞携带着能够识别表达特定抗原的合成受体。CAR-T疗法主要针对多发性骨髓瘤中表达的B细胞成熟抗原以及多种淋巴系统恶性肿瘤中表达的CD19抗原。关于CAR-T疗法相关胃肠道损伤模式的数据有限，因此我们进行了这项研究，以分析接受该治疗的患者活检样本中的变化情况。我们回顾性分析了8名接受CAR-T疗法患者的14例病例，包括43组黏膜活检样本和3份手术切除标本。记录了患者的症状、内镜检查结果、用药情况以及感染情况。研究对象为成年人（平均年龄：63岁，中位数：62.5岁），其中男性5人，女性3人。7例患者患有难治性/复发性多发性骨髓瘤，1例患者患有弥漫大B细胞淋巴瘤。胃肠道症状包括腹泻（88%）或恶心和/或呕吐（22%），这些症状通常在CAR-T疗法后平均294天（范围：41-700天）出现。内镜检查结果各异：少数患者的内镜检查正常或仅有轻微红斑，而另一些患者则出现上消化道和下消化道黏膜颗粒增多和溃疡。5名患者接受了胃肠道感染检测，其中1名患者检出肠致病性大肠杆菌。所有患者在内镜检查前至少三个月内均未使用任何已知会导致胃肠道损伤的药物。组织样本中可见再生性的腺体和/或隐窝，其上皮细胞胞质明显萎缩；凋亡的上皮细胞和上皮内淋巴细胞浸润普遍存在，尤其在深层黏膜中最为明显。炎症反应较轻，固有层细胞数量大多减少或正常，浆细胞数量减少或消失。免疫组化染色结果显示巨细胞病毒和腺病毒均为阴性。我们的研究结果表明，CAR-T疗法会导致以上皮细胞凋亡和上皮内淋巴细胞浸润为特征的胃肠道损伤，主要影响深层黏膜的隐窝和腺体。识别这种损伤模式有助于病理学家在适当的临床背景下判断是否为CAR-T疗法引起的损伤。
引言
CAR-T疗法于2017年首次获得批准，自此彻底改变了某些血液系统恶性肿瘤的治疗方式。嵌合抗原受体（CAR）是一种合成受体，由T细胞激活结构域和细胞外免疫球蛋白组成，可通过识别目标抗原来改变T细胞的特异性、功能及代谢过程；这类受体可促进细胞因子的产生，减少激活诱导的细胞死亡，并增强肿瘤杀伤活性 [1, 2]。CAR-T疗法是一种...
材料与方法
我们前瞻性收集了接受CAR-T疗法患者的胃肠道样本，并回顾性查阅了迈阿密大学病理学与实验室医学部的患者数据库，以确定那些在CAR-T疗法后接受内镜检查的患者。记录了患者的血液系统恶性肿瘤类型、胃肠道症状、内镜检查结果、用药情况、感染情况以及治疗干预措施等信息。
临床表现与内镜检查结果
研究患者的临床特征总结见表1。所有患者均为成年人（平均年龄：63岁，中位数：62.5岁），其中男性占多数（男女比例：5/3）。7例患者因多发性骨髓瘤接受CAR-T疗法，1例患者患有弥漫大B细胞淋巴瘤。所有患者均无炎症性肠病的既往病史。胃肠道症状包括腹泻（88%）或恶心和/或呕吐（22%），这些症状通常在CAR-T疗法后平均294天（范围：41-700天）出现。
对照组
对照组的临床特征总结见表2。对照组包括4名女性和3名男性，平均年龄为67岁。所有患者在活检时均正在接受多发性骨髓瘤的化疗。6名患者的感染筛查结果为阴性，PCR检测显示巨细胞病毒（CMV）阴性，未检出其他胃肠道病原体。1名有克罗恩病病史的对照组患者检出肠致病性大肠杆菌（肠聚集型及肠致病型菌株）。
讨论
这是迄今为止描述CAR-T疗法相关胃肠道损伤组织学特征的最大规模研究。这种损伤较为罕见，但具有临床意义。严重腹泻患者的组织学表现具有特征性，可同时累及上消化道和下消化道。浆细胞和B细胞数量通常减少或完全缺失，整体黏膜细胞密度降低或正常。其他常见表现还包括...
作者贡献
DOR、MGB、RY、EAM和NRR参与了研究的构思与设计，共同完成了数据收集工作。DOR负责数据分析，所有样本均经过他们的审核。DOR撰写了初稿，并与其他作者共同修订了最终版本。所有作者均阅读并同意了最终稿件。数据获取声明
如需获取支持本研究结果的数据，可向通讯作者提出合理请求。
资助情况
不适用。
利益冲突声明
RKY担任《Modern Pathology》杂志的主编，MG-B为该杂志的副主编。两者均不参与本文的审稿决策过程。未发现其他利益冲突。
伦理审批与参与同意
本研究已获得迈阿密大学医院机构审查委员会（IRB编号：20201121）的批准。
