二甲嗪醋酸酯通过干扰CCN1–整合素αvβ6–TGF-β轴并维持线粒体完整性，改善高血压引起的认知功能障碍

《The FASEB Journal》：Diminazene Aceturate Ameliorates Hypertension-Induced Cognitive Impairment by Disrupting the CCN1–Integrin αvβ6–TGF-β Axis and Preserving Mitochondrial Integrity

高血压通过CCN1-整合素αvβ6-TGF-β信号轴引发线粒体功能障碍和认知损伤，DIZE通过降解CCN1 mRNA抑制该通路并改善认知功能。

　　

摘要

高血压是血管性认知障碍的重要风险因素；然而，导致高血压引起的神经元损伤的精确分子机制仍不甚清楚，这阻碍了有效神经保护策略的开发。丁酰二氮嗪（DIZE）是一种血管紧张素转换酶2（ACE2）的激活剂，在多种神经系统损伤模型中显示出神经保护作用，但其对高血压性脑损伤的机制尚不清楚。本文研究了基质细胞蛋白CCN1在高血压相关认知障碍中的作用，并阐明了DIZE所具有的潜在神经保护机制。通过对HT22海马神经元进行RNA测序（这些神经元分别单独接受血管紧张素II（AngII）或AngII与DIZE联合处理），共鉴定出80个基因，其中CCN1被发现是连接线粒体功能障碍、自噬和氧化应激途径的关键枢纽。在体外实验中，DIZE联合处理可以逆转AngII诱导的CCN1上调、线粒体功能障碍、膜电位崩溃以及过量的活性氧产生。从机制上看，CCN1通过激活整合素αvβ6–TGF-β信号通路来介导神经元损伤，因为AngII引起的这些有害效应可以通过基因敲低CCN1或药理学阻断整合素αvβ6或TGF-β受体1来消除，从而证实了CCN1–αvβ6–TGF-β信号通路的存在。放线菌素D的转录抑制实验表明，DIZE在转录后水平上抑制CCN1的表达，具体是通过加速CCN1 mRNA的降解并缩短其半衰期来实现的，从而恢复线粒体的完整性。基于这些机制发现，我们通过持续皮下注射AngII在小鼠中诱导了慢性高血压。DIZE处理显著改善了AngII引起的空间记忆和物体识别缺陷（如Barnes迷宫测试、新物体识别测试和Y迷宫测试），表明通过破坏CCN1来恢复线粒体功能可以改善高血压相关的认知障碍。我们发现了一个新的CCN1–整合素αvβ6–TGF-β–线粒体功能障碍信号通路，作为高血压引起认知障碍的关键中介，并证明DIZE通过转录后抑制CCN1（加速mRNA降解）发挥神经保护作用。这些发现加深了我们对高血压性脑损伤的机制理解，并为基于CCN1的临床治疗干预措施的开发提供了理论基础。

图形摘要

高血压通过一个先前未被发现的CCN1–整合素αvβ6–TGF-β信号通路导致认知衰退，最终引发线粒体功能障碍和海马神经元损伤。在该通路中，血管紧张素II诱导CCN1上调，进而激活αvβ6整合素介导的潜在TGF-β释放，触发SMAD2/3磷酸化以及下游的线粒体损伤，包括膜电位崩溃、过量活性氧产生和嵴结构破坏。丁酰二氮嗪（DIZE）作为一种ACE2激动剂，通过转录后水平加速CCN1 mRNA的降解来破坏这一致病级联反应，从而独立于血压控制维持线粒体完整性和神经元存活。这些发现将CCN1确定为连接高血压与认知障碍的核心机制节点，并表明DIZE介导的CCN1不稳定化是一种有前景的临床神经保护策略。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

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