综述：N6-甲基腺苷在消化系统肿瘤中的作用及其临床意义

《Mutation Research - Reviews in Mutation Research》：Roles and clinical implications of N6-methyladenosine in digestive system tumors

m6A RNA修饰通过调控"作者"、"擦除者"和"读取者"蛋白在消化系统恶性肿瘤中发挥关键作用，其异常修饰与肿瘤发生发展及治疗反应密切相关。该综述系统阐述了m6A在胃癌、结直肠癌等消化系统肿瘤中的分子机制，包括EMT、化疗耐药及免疫逃逸等调控网络，并指出m6A相关蛋白可作为新型诊断标志物和靶向治疗策略的开发方向。

　　

罗世新|刘陆生|孙敏|王建伟|隋芳宇|张淼|吴新宇|曲淼

黑龙江中医药大学研究生院，中国黑龙江150040

摘要

消化系统肿瘤，如胃癌、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、胰腺癌和胆囊癌，是全球健康的巨大负担，其特点是发病率高、恶性程度高、早期诊断困难且预后较差。因此，寻找新的诊断生物标志物和创新的治疗干预措施已成为迫切的临床需求。N6-甲基腺苷（m6A）RNA修饰是真核mRNA上最常见的表观遗传标记，通过其“写入器”、“擦除器”和“读取器”蛋白在多种消化系统恶性肿瘤的病理生物学中发挥关键的多方面调控作用。这些m6A调节因子的失调以及由此产生的异常m6A与肿瘤发展和治疗结果密切相关。m6A对消化系统癌症的病理生物学和治疗效果具有关键调控作用，其调节因子有望成为生物标志物和治疗靶点，本综述有助于指导未来消化系统肿瘤的诊断、治疗和预防。

引言

消化系统肿瘤占全球癌症发病率的26%，包括胃癌（GC）、结直肠癌（CRC）、食管癌（ESCC）、肝细胞癌（HCC）、肝母细胞瘤（HB）和胰腺导管腺癌（PDAC）。其高发病率及其相应的治疗需求给医疗保险系统带来了重大挑战[1]、[2]、[3]。尽管在癌症诊断和治疗方面取得了显著进展，但这些癌症的高发病率和死亡率仍主要归因于筛查敏感性低和肿瘤异质性高[4]、[5]。目前的治疗方法，包括外科手术（如开放式手术、腹腔镜手术和内镜手术）、化疗、放疗结合免疫疗法以及精准靶向治疗，已在患者的无病生存期和总生存期方面取得了一些改善[6]。然而，癌细胞的高异质性常常导致原发性或获得性耐药性，这大大降低了治疗效果[7]。消化系统肿瘤的五年生存率通常不超过20%，但如果早期诊断并及时进行干预，生存率可显著提高到92%[8]、[9]。胃肠道恶性肿瘤存在诸多障碍，包括检测不及时、有效治疗手段缺乏、疾病复发率高等问题，这些情况使得人们需要更深入地了解这些癌症的发病机制。这种理解对于发现新的诊断标志物和制定创新的治疗目标至关重要。表观遗传变化包括DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA改变，这些都是癌症发生和发展的重要因素[10]。 新的测序技术帮助我们更好地理解了癌症中的RNA变化，尤其是m6A的变化[5]、[11]、[12]、[13]。m6A最早在20世纪70年代被发现，是一种普遍存在于RNA分子中的化学修饰，当甲基转移酶将甲基添加到腺嘌呤核苷酸的N6位置时就会发生这种修饰。这些修饰既存在于mRNA转录本中也存在于非编码RNA中，并影响mRNA的稳定性、剪接、翻译效率和降解[14]。 m6A的调控涉及三种特定蛋白质：“写入器”，如甲基转移酶，它们负责添加甲基；“擦除器”，如去甲基化酶，负责去除甲基；以及“读取器”，它们能够识别和利用m6A信号[15]、[16]。m6A通过调控RNA过程影响细胞生长、分化、侵袭和凋亡，包括mRNA稳定性、蛋白质生成速率、RNA剪接以及RNA在细胞内的定位[17]、[18]、[19]。 如果RNA修饰失调，或者驱动这些变化的酶功能异常，RNA分子可能会发生重大的结构和功能变化。这些分子紊乱会干扰关键细胞成分（包括癌基因和肿瘤抑制基因）的正常活动。因此，RNA表观遗传学的这种紊乱与消化系统中癌症生长的启动和进展密切相关[20]、[21]。 尽管m6A修饰普遍参与各种消化系统肿瘤的发病机制，但新的证据表明其调控模式具有高度的上下文依赖性和肿瘤特异性。例如，在食管癌（ESCC）中，METTL3主要通过非编码RNA网络驱动上皮-间质转化（EMT）和转移[22]；而在胃癌（GC）中，METTL3与IGF2BP家族蛋白合作，稳定致癌mRNA如HDGF和SPHK2[23]；[24]。在结直肠癌（CRC）中，m6A调节因子具有双重作用，METTL3促进肿瘤进展，而METTL14在某些情况下则具有肿瘤抑制作用[25]、[26]。肝细胞癌（HCC）的m6A调控网络更为复杂，METTL3、WTAP和ALKBH5参与代谢重编程、自噬和免疫逃逸[27]；Chen, Y.等人，2019；[28]。同时，在胰腺导管腺癌（PDAC）和胆囊癌（GBC）中，m6A修饰通过不同的信号通路影响化疗耐药性和转移潜能，如AKT通路和DUSP5 mRNA降解（Zhang等人，2019；[29]。这些肿瘤特异性的m6A调控网络不仅反映了消化系统恶性肿瘤的生物学多样性，也为开发针对特定癌症类型的精准m6A靶向诊断和治疗策略提供了依据。 逆转失调的RNA修饰的能力使得针对这些表观遗传标记的干预措施成为管理胃肠道恶性肿瘤的一个有前景的新途径。研究癌症中的RNA变化对于开发新的靶向疗法至关重要。本文重点探讨了m6A在消化系统肿瘤中的作用，总结了其在癌细胞生长和扩散中的生物学功能及相关调控蛋白的机制的最新进展。 同时，本文综述了消化系统疾病中m6A改变的现有研究，并展望了未来的发展方向，强调了m6A在诊断评估和预后预测中的潜在应用价值。最终目标是阐明与消化道疾病相关的RNA甲基化复杂过程，从而显著扩展我们对这些病理状况的理解。

部分摘要

“写入器”

负责添加m6A的酶被称为“写入器”，主要是甲基转移酶。这些催化蛋白在m6A的形成过程中表现出动态且可逆的特性。这一组效应蛋白中包含多种不同的蛋白质，关键成员包括甲基转移酶样3（METTL3）、甲基转移酶样5（METTL5）和甲基转移酶样14

正常消化生理中的m6A

最近的研究表明，m6A的改变不仅是可逆的，还受到酶的调控[71]、[72]。METTL3/14是m6A修饰的关键酶，促进m6A的甲基化[73]、[74]。METTL3对于骨基质与其代谢过程之间的动态相互作用至关重要[75]。 METTL3稳定GYS2和肝脏特异性糖原合成酶的mRNA，并与IGF2BP2共同参与m6A介导的肝脏糖原生成[76]。

免疫微环境中的m6A修饰

m6A甲基化在T淋巴细胞、树突状细胞（DCs）和巨噬细胞等免疫细胞类型中的作用引起了广泛关注，作为一种创新的表观遗传调控系统。m6A对mRNA的标记对于T细胞的平衡至关重要，并影响B细胞初始成熟的途径（图2）。m6A甲基化对巨噬细胞和DCs的影响已经得到了充分研究[80]。 巨噬细胞作为主要的髓系免疫细胞，在调节免疫反应中起着关键作用

食管癌（EC）

食管鳞状细胞癌（ESCC，也称为EC）是一种高度恶性且致命的肿瘤，每年约有604,000例新病例和544,000例死亡病例[88]。EC主要分为两种类型：鳞状细胞癌（SCC）和腺癌（ADCA）。过去30年来，美国的鳞状细胞癌发病率下降到30%以下，而腺癌病例数量则有所增加

讨论

大量研究发现表明，RNA修饰及其调控酶与胃肠道癌症患者的疾病状态和预后有关[205]。这些发现突显了RNA改变作为消化系统恶性肿瘤诊断工具的潜力，从而提高了检测准确性、预后评估和个性化治疗策略的有效性[206]。 然而，本综述在某些方面存在局限性，因为关于消化系统肿瘤中m6A的研究还不够全面

作者贡献声明

L-SX：撰写原始草稿、概念构建、监督。 L-LS：概念构建、撰写原始草稿。 S-FY、ZM、W-XY、W-JW：撰写原始草稿。 SM：数据获取、资源管理、监督、验证、审稿和编辑

资助

基于中医经典文献的证据评估和数据挖掘的胸痹综合征诊断与治疗研究（ZYW2024–019）。 黑龙江省中医经典普及重点项目。

利益冲突声明

作者声明本研究在没有任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行。

致谢

图表由Figdraw提供。