《Journal of Child Psychology and Psychiatry》：The association between inflammatory markers in routine blood counts at 1?year and attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): A case–control study
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本研究聚焦于注意缺陷/多动障碍（ADHD）的早期生物学标志。为解决其病因不明、缺乏早期预警标志的难题，研究人员开展了一项大样本回顾性病例对照研究，探究儿童1岁龄时常规全血细胞计数（CBC）中的炎症标志物与未来ADHD诊断的关联。研究发现，后来被诊断为ADHD的儿童，在1岁时已表现出显著升高的白细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数，以及降低的嗜碱性粒细胞计数。这些结果为ADHD可能存在“临床前炎症表型”提供了首个证据，提示早期免疫失调可能在其病理生理学中扮演角色，为未来高风险儿童的早期监测和预防策略提供了新思路。
当我们提到注意缺陷/多动障碍（ADHD）时，想到的往往是学龄期儿童在课堂上坐立不安、注意力不集中的行为表现。但疾病的根源是否可能在症状出现之前，甚至在婴儿期就已埋下？越来越多的证据表明，免疫炎症过程可能在ADHD的发病机制中扮演着关键角色。ADHD不仅与哮喘、过敏性鼻炎等免疫性疾病相关，也与多种感染风险增加有关，尤其是在新冠大流行的背景下，ADHD儿童对SARS-CoV-2的易感性及严重程度也引发了新的关注。既往研究多聚焦于已诊断ADHD的儿童体内炎症指标的变化，但一个核心问题悬而未决：这些炎症标志是ADHD的原因还是结果？它们是否在症状出现之前就已经存在？
为了回答这个“鸡生蛋还是蛋生鸡”的问题，一项发表在《Journal of Child Psychology and Psychiatry》上的开创性研究，将目光投向了更早的时期。研究者提出了一个大胆假设：在ADHD临床症状显现之前的婴儿期，可能就已经存在可检测的免疫炎症失调迹象。他们利用以色列全民健康服务中常规进行的婴儿体检数据，首次探究了婴儿1岁龄时（临床症状出现前数年）常规血液检查中的炎症指标，是否能预测其未来被诊断为ADHD的风险。这项研究的意义在于，如果能在如此早期发现与ADHD风险相关的生物学信号，将为理解该疾病的神经发育起源打开一扇新窗，并为未来的早期识别和干预提供潜在的生物标志物。
研究主要技术方法
本研究采用了一项大样本回顾性病例对照设计。研究数据来源于以色列Leumit卫生服务组织的电子医疗记录，时间跨度为2006年1月1日至2021年6月30日。核心研究对象是那些在9-18个月大时，于健康儿童常规访视中完成了全血细胞计数（CBC）检测，且当时临床状况良好的儿童。研究人员从数据库中识别出在18岁前被诊断为ADHD的儿童作为病例组，并根据年龄、性别、社会经济地位和文化群体，以1:2的比例随机匹配了无ADHD诊断的儿童作为对照组。所有ADHD诊断均遵循以色列卫生部严格规程，由资深专科医师依据美国精神病学协会的诊断标准做出。研究提取了这些儿童1岁时的CBC参数，包括白细胞总数、中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞的绝对计数，以及血小板计数，并计算了中性粒细胞-淋巴细胞比值和血小板-淋巴细胞比值。统计分析采用了多种方法比较两组间的差异，并对多重比较进行了校正。
研究结果
CBC参数的比较
研究最终纳入了30,981名拥有1岁时CBC数据的儿童，其中包括11,318名后来被诊断为ADHD的病例和19,663名匹配的对照。分析发现，与对照组相比，后来发展为ADHD的儿童在1岁时表现出显著的血液炎症标志物差异：
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总白细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数升高：ADHD病例组的这些指标均显著高于对照组（所有p< .05）。这表明早在临床症状出现前数年，这部分儿童体内就已存在一种免疫激活状态。
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嗜碱性粒细胞计数降低：这是一个新颖且有趣的发现。ADHD病例组的嗜碱性粒细胞计数显著低于对照组（p= .006）。嗜碱性粒细胞在免疫调节和耐受中扮演角色，其数量减少可能暗示了免疫稳态的早期失衡。
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综合炎症比值无显著差异：虽然中性粒细胞计数和淋巴细胞计数各自均有变化，但计算得出的中性粒细胞-淋巴细胞比值在两组间仅呈边缘性显著趋势（p= .051），而血小板-淋巴细胞比值则无显著差异。这表明，单一的细胞组分可能比综合性的炎症比值更能敏感地反映与ADHD风险相关的早期、细微的免疫失调。
讨论与结论
本研究首次提供了令人信服的证据，表明后来被诊断为ADHD的儿童，早在1岁龄的常规健康体检中，就已显示出特定的炎症标志物谱改变。具体表现为中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数升高，以及嗜碱性粒细胞计数降低。这些发现支持了ADHD存在“临床前炎症表型”的假说，将免疫系统异常与神经发育障碍的关联时间点，大幅提前到了症状出现之前的婴幼儿期。
研究的意义深远：首先，它挑战了传统视角，表明免疫系统的微妙变化可能不仅是ADHD的伴随现象，更可能是其神经发育病理过程中的早期参与因素。其次，研究发现的差异指标（如升高的嗜酸性粒细胞）与已知的ADHD-过敏性疾病关联相呼应，提示了共同的免疫病理生理基础。嗜酸性粒细胞可能通过释放细胞因子影响大脑发育关键期的小胶质细胞功能和神经元修剪。而降低的嗜碱性粒细胞计数则指向了免疫调节或耐受通路的潜在缺陷。最后，该研究具有重要的转化潜力。它提示，常规、廉价且无创的婴儿期血常规检查，未来或许能作为辅助工具，帮助识别ADHD高风险儿童，从而有机会实施更早的监测、环境干预或靶向支持策略。
当然，研究也存在局限，如其回顾性设计无法确定因果关系，且缺乏症状严重度、亚型等详细信息。未来需要前瞻性队列研究进行验证，并整合遗传、环境等多维度数据，以更深入地阐明早期免疫失调影响神经发育的具体机制。尽管如此，这项研究无疑为理解ADHD的起源开辟了一条充满希望的新路径，将科学家的目光引向了生命最初几年的免疫微环境。
