《Oral Oncology》：Risk–benefit stratification for immune checkpoint inhibitor therapy in head and neck cancer based on immune-related adverse events and treatment discontinuation using routine clinical indicators beyond PD-L1 expression
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本研究旨在解决免疫检查点抑制剂（ICI）治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）时，疗效与免疫相关不良事件（irAE）导致停药风险难以平衡的问题。研究人员通过回顾性分析179名患者的数据，发现高腰椎骨骼肌指数（LSMI）是irAE发生的独立预测因子，并与更好的生存相关。而在LSMI较低的患者亚组中，高龄（≥77岁）和高乳酸脱氢酶（LDH）水平可独立预测因irAE导致的永久性ICI停药，由此构建的简易评分系统可有效识别高风险患者，为超越PD-L1表达、基于常规临床指标的患者分层提供了实用工具，有助于优化治疗选择。
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICI）的出现，为复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, R/M HNSCC）患者带来了新的希望，显著改善了生存结局。然而，这种“双刃剑”疗法在激活免疫系统攻击肿瘤的同时，也可能过度攻击自身正常组织，导致一系列免疫相关不良事件（Immune-related adverse events, irAEs）。irAEs的发生常常预示着更好的抗肿瘤疗效，但严重的irAEs又可能迫使治疗永久中断，反而影响治疗效果。如何在治疗前就预判哪些患者能“利大于弊”（从ICI中获益），哪些患者是“弊大于利”（因严重irAEs而中断治疗），是临床决策中的一大难题。目前，程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性分数（Combined Positive Score, CPS）是指导ICI应用的关键生物标志物，但其检测在真实世界临床中并不总是可行，存在成本、时间、可及性等问题。因此，临床亟需一种不依赖于PD-L1 CPS、简便易得的预测工具，来评估患者接受ICI治疗的风险与获益，从而实现更个体化的精准治疗。
为了回答上述问题，来自日本庆应义塾大学医学部耳鼻咽喉头颈外科的研究团队Ken Kasahara、Takeyuki Kono等人，在期刊《Oral Oncology》上发表了一项回顾性研究。他们分析了179名接受抗PD-1治疗的R/M HNSCC患者数据，旨在利用常规临床和影像学指标，预测irAEs的发生以及因irAEs导致的永久性ICI停药风险，并建立一个实用的风险分层模型。
这项研究主要运用了几个关键技术方法：
- 1.
患者队列与数据收集：研究回顾性分析了2017年4月至2024年7月期间，179名接受PD-1抑制剂（纳武利尤单抗或帕博利珠单抗，单药或联合化疗）治疗的R/M HNSCC患者的临床资料。
- 2.
骨骼肌质量评估：研究人员利用治疗前的颈部计算机断层扫描（CT）图像，在第三颈椎（C3）水平测量骨骼肌横截面积，并通过一个已验证的公式将其转换为近似于第三腰椎（L3）水平的横截面积，最终计算得出腰椎骨骼肌指数（Lumbar Skeletal Muscle Index, LSMI），以此作为全身肌肉储备的影像学替代指标。
- 3.
事件定义与统计分析：irAEs根据通用不良事件术语标准（CTCAE）v5.0进行分级。研究采用Kaplan-Meier法分析总生存期（Overall Survival, OS）和无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS），并运用逻辑回归分析识别与irAEs发生及永久性ICI停药相关的预测因素。
结果
患者特征与irAEs
在179名患者中，有63人（35.2%）发生了irAEs。最常见的是皮肤毒性（10.6%），其次是肺炎（6.1%）和甲状腺功能异常（5.6%）。发生irAEs的患者，其OS和PFS均显著优于未发生irAEs的患者。
irAEs的预测生物标志物
多变量分析显示，在多种基线因素中，较高的LSMI是irAEs发生的独立预测因子。无论患者接受的是ICI单药治疗还是联合化疗，高LSMI均与更高的irAE发生率相关。
LSMI与生存结局的关联
低LSMI患者的OS和PFS显著差于高LSMI患者。有趣的是，在高LSMI亚组中，无论是否发生irAE，患者的OS没有显著差异。这提示，LSMI高的患者通常预后较好，可能与更强的ICI反应性相关；而LSMI低的患者不仅irAEs发生率低，预后也较差，这可能反映了免疫激活不足。
低LSMI亚组中永久性ICI停药的预测因素
在81名LSMI较低的患者中，有7人因严重irAEs永久停用了ICI。进一步的亚组分析发现，年龄≥77岁和乳酸脱氢酶（LDH）≥240 U/L是低LSMI患者发生永久性ICI停药的独立预测因素。基于此，研究人员构建了一个简单的两因素评分系统：年龄≥77岁或LDH≥240 U/L各计1分，总分范围为0-2分。总分≥1分的患者被归为高风险组。该评分系统在预测停药风险方面显示出良好的区分能力（曲线下面积AUC = 0.87），能有效识别出停药风险显著升高的患者。
讨论与结论
本研究证实，在接受ICI治疗的R/M HNSCC患者中，发生irAEs与更长的生存期相关，这支持了irAE可作为有效免疫激活的标志。LSMI（反映骨骼肌质量）是预测irAE发生的强有力独立因子，高LSMI患者更可能发生irAE并获得更好的生存获益。相反，低LSMI患者预后较差，irAE发生率也低。更重要的是，在低LSMI这个“脆弱”亚组中，高龄和高LDH水平能够有效预测因严重irAE而导致的永久性治疗中断。
这项研究的意义在于，它提出了一套不依赖于PD-L1 CPS表达的简易风险分层流程。具体而言，临床可先通过CT评估LSMI：对于LSMI高的患者，是ICI治疗的理想候选者；对于LSMI低的患者，则需要结合年龄和LDH进行二次风险评估。其中，年龄≥77岁或LDH≥240 U/L的高风险患者，发生治疗中断的风险显著增加，应谨慎考虑ICI治疗，或选择非ICI的替代方案（如EXTREME方案）。这套基于常规、易获取的临床指标（LSMI、年龄、LDH）的分层策略，为在真实世界、尤其缺乏PD-L1检测结果时，优化患者选择、平衡ICI治疗的获益与风险提供了实用、新颖的工具。它强调了宿主自身因素（如肌肉状态、炎症代谢状态）在免疫治疗风险预测中的重要性，有助于实现更个体化的治疗决策，避免高风险患者承受不必要的治疗相关伤害，同时确保潜在获益者能接受最有效的治疗。
