《Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology》：Global HPV Genotype Distribution and Coinfections in Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: Systematic Review and Meta-analysis
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本研究通过系统综述和荟萃分析，全面梳理了全球范围内口咽鳞状细胞癌（Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma, OPSCC）中人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus, HPV）的基因型分布与共感染情况。研究发现，在HPV阳性病例中，HPV16占绝对主导（92.5%的单基因型感染），但非HPV16型（如HPV33、HPV18、HPV35等）的占比正随时间推移而增加。结果强调了在OPSCC中，超越p16免疫组化（IHC）检测，进行准确的HPV基因分型对于疾病监测、疫苗接种策略制定以及理解肿瘤生物学的重要性。
口咽鳞状细胞癌与HPV：一份详尽的全球基因型图谱
引言
尽管全球烟草使用在减少，但口咽鳞状细胞癌（OPSCC）的发病率却在上升，特别是在高收入国家。这一趋势与人乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关，在美国，约71%的OPSCC病例与HPV相关。HPV驱动的OPSCC在人口学特征和临床病程上与传统因素（如吸烟）导致的肿瘤不同，病毒DNA的检测已成为重要的预后因素，并指导患者管理。在超过200种已知HPV类型中，HPV16是头颈部肿瘤的主要基因型，约占HPV阳性OPSCC（HPV+ OPSCC）病例的90%。然而，其他高危基因型，如HPV18、31、33、35和52也在全球范围内被检测到。目前，许多临床中心仍依赖p16免疫组化（IHC）等间接替代方法进行检测，虽然p16是有效的筛查标志物，但它无法识别特定基因型，可能掩盖了不同HPV类型之间具有临床相关性的差异。HPV基因分型是理解OPSCC生物学异质性、并为区域预防、诊断和临床管理政策提供信息的重要工具。
材料与方法
本研究遵循系统综述和荟萃分析（PRISMA）指南，旨在回答：“全球OPSCC中HPV基因型的分布、时间趋势和共感染模式是怎样的？对超越p16表达之外的基于基因型的风险分层有何启示？”
研究纳入了活检确诊为OPSCC，并使用聚合酶链反应（PCR）或二代测序（NGS）等分子方法检测HPV的原始研究。研究检索了六大数据库和灰色文献，最终从35个国家的183项研究中纳入了34,627名OPSCC患者进行分析。通过随机效应广义线性混合模型（GLMM）计算汇总患病率估计值，并利用乔安娜·布里格斯研究所（JBI）工具评估偏倚风险。
研究结果
总体患病率与基因型分布
在纳入的34,627名OPSCC患者中，共有17,443例HPV阳性病例具有可用的基因分型数据。其中，17,219例（98.7%）为单一HPV基因型感染，224例（1.3%）存在≥2种HPV基因型的共感染。
在单一感染的HPV阳性病例中，HPV16是绝对优势基因型，占92.7%（15,964/17,219）。其他高危基因型按频率依次为：HPV33（2.4%）、HPV18（1.4%）、HPV35（1.4%）和HPV58（0.5%）。低危基因型HPV6和HPV11分别仅占0.1%和0.06%。
在共感染病例（n=224）中，最常见的组合是HPV16/18（21.9%），其次是HPV16/33（14.7%）和HPV16/31（12.5%）。涉及三种基因型的共感染占4.5%。
地理分布
HPV阳性肿瘤的比例存在显著地域差异。在北美洲、大洋洲和非洲，HPV阳性肿瘤比例高于HPV阴性肿瘤。欧洲的HPV阳性和阴性病例分布均衡。相比之下，亚洲和南美洲的HPV阳性肿瘤比例较低（分别为37.3%和24.0%）。
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欧洲：占全球HPV阳性单一感染病例的42.8%。HPV16同样占主导（91.2%），其次是HPV33（3.5%）。欧洲报告的共感染病例数量也居全球首位（37.9%）。
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北美洲：占全球样本的39.3%，HPV16占比高达93.8%。
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亚洲：表现出更大的基因型多样性，共检测到25种不同的HPV类型。HPV16占84.7%，其次是HPV18（3.5%）和HPV58（2.7%）。亚洲的共感染病例数量在全球排名第二。
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大洋洲、南美洲和非洲：数据相对有限。大洋洲以HPV16为主（95.2%）。南美洲和非洲的研究数量极少，限制了结论的普遍性。
荟萃分析与时间趋势
对118项研究进行的荟萃分析显示，OPSCC病例中HPV的汇总患病率为53.5%（95% CI: 48.8–58.1%）。基因型分析证实了HPV16的绝对主导地位，占HPV阳性病例的92.5%（95% CI: 91.0-93.8%）。
元回归分析揭示了重要的时间趋势：HPV16的患病率随时间推移而下降，从早期研究（≤2006年）的96.1%下降到近期（2016年后）的87.5%。相反，非HPV16基因型的综合患病率在同一时期从3.9%上升至12.5%。这一趋势具有统计学意义。
讨论
本综述证实了HPV16在OPSCC中的主导地位，但同时也揭示了非HPV16高危基因型（如HPV33、18、35、58）的比例正在全球范围内增加。值得注意的是，HPV33已超过HPV18成为全球第二常见的基因型，这对仅覆盖16和18型的二价和四价疫苗的有效性提出了关切。即使是覆盖更多类型的九价疫苗，也未能包含所有新兴的风险基因型，如HPV35。
时间趋势分析显示HPV16患病率每年下降约3.3%，而非HPV16基因型在增加。这可能与针对HPV16的疫苗接种策略的间接效应或生态位动态有关，但鉴于元回归基于发表年份的生态学特性，无法进行因果推断。
共感染虽罕见（1.3%），但在27个国家均有报告，最常见的是HPV16与其他高危基因型的组合。其临床意义尚不明确，需进一步研究。
地理分布差异显著，北美和欧洲的HPV+ OPSCC比例较高，这可能与诊断资源、流行病学监测以及文化行为因素（如口交更普遍）有关。而南美洲和非洲比例较低，可能与研究数据不足、检测手段有限以及文化行为差异相关。
本研究的发现强调了进行肿瘤HPV基因分型（而不仅仅是p16检测）对于精准流行病学监测、指导疫苗接种策略以及推动口咽肿瘤精准医学发展至关重要。随着新疫苗的引入和免疫分子方法的进步，了解OPSCC相关的基因型谱将对于个性化医疗和全球疾病控制变得越来越关键。
结论
本系统综述全面绘制了全球OPSCC中HPV基因型的流行和分布图。尽管HPV16仍占主导，但时间分析表明其比例正在下降，而其他相关致癌基因型在不同地理区域的流行正在增加。这些结果强化了肿瘤基因分型的重要性，它不仅对流行病学监测和疫苗接种指导至关重要，也是制定更个性化预防和治疗策略的基础。
