甲状腺功能障碍通过肠道菌群改变影响雌性小鼠的牙槽骨水平

《Physiological Reports》：Thyroid dysfunction alters gut microbiota composition and alveolar bone levels in female mice

本研究聚焦于甲状腺功能、肠道菌群与牙槽骨稳态三者间的复杂关系。研究人员通过诱导雌性小鼠的甲状腺功能亢进（TH）或减退（MMI），揭示了甲状腺功能异常可同时改变肠道菌群组成和牙槽骨高度，为理解“肠道-甲状腺-骨”轴在口腔健康中的作用提供了新证据，具有重要的病理生理学意义。

　　

在全球范围内，牙周病影响着超过十亿人，是导致牙齿丧失的主要原因之一。这种由多物种微生物引发的复杂疾病，会导致支撑牙齿的牙周组织（包括牙槽骨）发生慢性炎症和吸收。尽管口腔微生物群的失调是牙周病的关键因素，但其确切病因仍未完全阐明。近年来，越来越多的证据表明，牙周病与全身性疾病，特别是与肠道微生物群失调相关的疾病存在关联，形成了“口腔-肠道”微生物轴的双向交流。而在这个复杂的网络中，甲状腺激素扮演着举足轻重的角色：它不仅是维持正常骨代谢（包括牙槽骨改建）的关键调节因子，还对肠道上皮发育、屏障功能以及肠道菌群稳态有着深远影响。临床观察也发现，甲状腺功能异常（无论是亢进还是减退）可能与牙龈出血、牙龈退缩和牙槽骨丧失增加有关。然而，甲状腺功能、肠道菌群组成和基线牙槽骨稳态三者之间的具体关系，此前仍是一个未被充分探索的领域。尤其值得注意的是，甲状腺疾病在女性中更为普遍，而针对女性动物模型的相关研究却严重缺乏。为了填补这一知识空白，来自国外大学的研究团队在《Physiological Reports》上发表了一项研究，旨在探究甲状腺功能障碍如何影响雌性小鼠的肠道菌群和牙槽骨。

研究人员运用了几个关键技术方法来探索甲状腺功能、肠道菌群与牙槽骨之间的关系。首先，他们使用特定的动物模型，对雌性C57BL/6J小鼠分别进行药物处理，以诱导甲状腺功能亢进（通过饮水中添加T₃和T₄）或甲状腺功能减退（通过饮水中添加甲巯咪唑，MMI），并设置相应的对照组，通过检测血浆总T₄水平验证了模型的有效性。其次，在骨形态学分析方面，他们收集小鼠的下颌骨样本，经过组织清理和染色后，利用显微成像技术拍摄第一、二磨牙的颊舌侧图像，并通过ImageJ软件量化牙骨质釉质界（CEJ）与牙槽嵴顶（ABC）之间的牙根暴露面积，以此作为评估牙槽骨水平（即骨高度）的指标。最后，在微生物组学分析上，他们采集小鼠的粪便样本，提取微生物DNA，并采用基于16S rDNA的测序技术，对V4-V5高变区进行扩增和Illumina双端测序，随后通过生物信息学流程进行操作分类单元（OTU）聚类和物种注释，并计算了α多样性（如Shannon、Simpson、Chao1指数）和β多样性（如Bray-Curtis相异度）来评估肠道菌群的结构变化。

3.1 研究设计与验证

研究人员通过测量血浆总T₄水平，确认了甲状腺激素补充和甲巯咪唑给药成功诱导了小鼠的甲状腺功能异常，为后续研究奠定了基础。

3.2 牙槽骨发现

研究结果显示，甲状腺功能状态显著影响了牙槽骨水平。具体而言：

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  与对照组相比，甲状腺功能亢进（TH处理）的小鼠在第一、二磨牙的颊舌侧均表现出牙根暴露面积显著增加（颊侧增加41%，舌侧增加8%），这表明牙槽骨水平降低，骨吸收可能加剧。
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  相反，甲状腺功能减退（MMI处理）的小鼠则表现出牙根暴露面积显著减少（颊侧减少23%，舌侧减少11%），提示牙槽骨水平相对增高，骨吸收活动可能减弱。

3.3 微生物群发现

通过对肠道菌群的分析，研究得出了以下结论：

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  α多样性降低：无论是TH处理还是MMI处理，都降低了肠道菌群的α多样性（通过Shannon指数等衡量），表明甲状腺功能异常导致了肠道微生物物种丰富度和均匀度的下降。
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  群落组成改变：基于Bray-Curtis相异度的主坐标分析（PCoA）显示，TH处理组和MMI处理组的肠道微生物群落与对照组明显分开，形成了独特的群落结构。
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  特定菌群变化：相对丰度分析揭示了一些菌属对处理的特异性响应。例如，Dubosiella（特别是D. newyorkensis）在两种处理下均增加，而Lachnoclostridium和Alistipes则减少。Lactobacillus和Turicibacter在MMI处理下减少但在TH处理下增加，Faecalibaculum的变化趋势则相反。

4.1 甲状腺状态改变影响牙槽骨

本研究提供了证据，表明甲状腺激素功能障碍调节了基线牙槽骨稳态。甲状腺功能亢进与过度的骨吸收相关，而甲状腺功能减退则与骨转换率降低有关。TH处理小鼠牙根暴露增加可能反映了面部骨骼变薄和更高的骨转换率，而MMI处理小鼠牙根暴露减少则暗示面部骨骼较厚和较低的转换率。这些变化是在没有诱导牙周病的情况下发生的，支持了甲状腺激素在调节基线牙槽骨稳态中的作用。

4.2 TH处理干扰肠道菌群

16S rDNA测序分析显示，诱导的甲状腺功能障碍显著影响了肠道微生物的多样性和组成。甲状腺功能亢进处理降低了微生物多样性，这与通常与菌群失调相关的各种系统性炎症状况的观察结果一致。处理改变了特定菌属的相对丰度，例如具有抗炎特性的Faecalibaculum减少，而益生菌Lactobacillus增加。甲状腺激素可能通过影响短链脂肪酸（SCFA）的产生来改变肠道pH值，从而促进某些细菌（如Lactobacillus）的生长。

4.3 MMI处理干扰肠道菌群

甲巯咪唑处理同样改变了肠道菌群群落结构和均匀度。例如，Faecalibaculum属的相对丰度增加，而Lachnoclostridium减少，这与先前在甲状腺疾病患者中的观察结果一致。这两个菌属都能产生SCFAs，暗示了微生物代谢物与骨转换之间可能存在联系。

鉴于甲状腺激素和肠道来源的代谢物都能影响全身免疫调节和骨改建，肠道-甲状腺-骨轴的紊乱可能调节牙周性骨丢失的严重程度。结合之前主要在雄性动物模型中的研究，本研究表明在雌性模型中，甲状腺功能异常同样会独立地影响牙槽骨和肠道菌群。这提出了一个潜在的“肠道-甲状腺-骨”轴，通过该轴，甲状腺状态可能通过改变肠道菌群及其代谢产物，间接影响远端的口腔骨骼稳态。未来的研究需要阐明内分泌状态、微生物代谢物和骨改建之间的机制联系，并探索在同时存在牙周病的情况下，甲状腺功能异常是否会加剧或减轻牙槽骨丧失。此外，由于甲状腺疾病在女性中更普遍，而牙周病在男性中似乎更常见，未来的研究应同时纳入雄性和雌性动物，以识别在牙槽骨水平和肠道菌群组成上可能存在的性别差异。这项研究提示，未来在临床上评估牙周病进展时，可能需要考虑患者的甲状腺功能状态。