一锅法Heck/Suzuki-Miyaura顺序偶联：新型HIV抑制剂Lenacapavir钠盐的高效、低成本合成新工艺

《Organic Process Research & Development》：A Concise Process to Lenacapavir Sodium: Demonstration of One-Pot Sequential Heck/Suzuki-Miyaura Couplings in Lenacapavir API Synthesis

本文聚焦于艾滋病治疗药物Lenacapavir的高昂成本问题。研究者开发了一种新颖的三步合成工艺，其核心亮点在于首次报道了用于构建该药物核心结构的一锅法Heck/Suzuki-Miyaura顺序偶联策略。该工艺通过整合偶联步骤、推迟引入关键片段（Frag C）及优化后处理，实现了原料药（API）高达55%的总收率，纯度>99.9 wt%，钯残留低于4.2 ppm。这项研究为降低Lenacapavir的生产成本、提高可及性提供了关键的技术路径，对全球公共卫生具有重要现实意义。

　　

艾滋病（HIV）仍然是全球公共卫生面临的最严峻挑战之一。据估计，每年有超过60万人死于艾滋病相关疾病，自疫情开始以来累计死亡人数超过4000万。Lenacapavir（来那帕韦）作为一种“首创”的靶向HIV衣壳蛋白的长效抗病毒药物，为艾滋病治疗和暴露前预防（PrEP）带来了新的希望。然而，尽管其临床疗效显著，高企的原料药生产成本（2024年数据显示每公斤高达64,480美元）严重限制了其在全球，特别是中低收入国家的可及性。为了应对这一挑战，开发更高效、更低成本的合成工艺势在必行。

由Daryl Guthrie、Anand H. Shinde等研究者组成的研究团队，在比尔及梅琳达·盖茨基金会的持续支持下，致力于开发一种成本效益更高的Lenacapavir钠盐（Len-API-Na）合成工艺。他们针对吉利德（Gilead）公司2024年公布的放大工艺中存在的关键问题——早期引入昂贵的核心手性片段（Frag C）、使用两个独立的钯催化偶联步骤（Heck炔基化和Suzuki-Miyaura偶联）导致操作和纯化成本高、总钯用量大——提出了创新性的解决方案。相关研究成果发表于《Organic Process Research & Development》。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，他们设计和优化了一锅法顺序进行的Heck偶联/Suzuki-Miyaura偶联反应，将两个关键的碳-碳键形成步骤串联，减少了中间体分离纯化步骤。其次，开发了基于pK_a（酸度系数）指导的液-液萃取（LLE）纯化策略，用于关键中间体7-K和胺中间体8的高效分离与纯化。再次，系统筛选并应用了钯清除剂（如SiliaMetS SH），以在工艺早期有效降低钯残留，满足药品纯度要求。最后，利用T3P（丙基膦酸酐）介导的酰胺化反应，实现了关键手性片段Frag C在合成后期的精准引入，并与胺中间体8高效结合，最终完成目标产物的合成。

一、新工艺的设计与优化

研究人员设计了一条从手性溴代吡啶（Frag A）起始的三步新路线，核心创新在于“一锅法”的Heck/Suzuki-Miyaura顺序偶联。他们首先尝试了无钯偶联和无需胺保护的策略，但发现Frag A中的胺基需要Boc（叔丁氧羰基）保护才能顺利进行后续的Suzuki-Miyaura偶联。初步的“单剂量”催化剂策略（即在同一反应体系中只加入一种钯催化剂）虽能实现顺序转化，但Suzuki-Miyaura步骤的转化率有限。通过催化剂筛选，他们最终确立了“双剂量”策略：在Heck步骤使用1 mol%的PdCl₂(PPh₃)₂，在Suzuki-Miyaura步骤额外加入PdCl₂/CataCXium A（3 mol%）催化剂，显著提高了最终产物7的产率。同时，他们优化了各反应物的当量，并发现KOH可高效地促使中间体脱去甲磺酰基（demesylation），简化了步骤。

二、关键中间体7-K的纯化与钯去除

为了获得高纯度的关键中间体7-K，研究人员基于其pK_a（约10.5）开发了pH依赖的液-液萃取（LLE）纯化流程。通过将反应混合物调至pH > 12.5，利用MTBE（甲基叔丁基醚）洗涤去除非极性杂质，再用MIBK（甲基异丁基酮）萃取产物，最终通过加入庚烷沉淀得到7-K。针对工艺中钯残留的挑战，他们系统评估了多种钯清除剂。结果显示，在80°C下使用10 wt%的SiliaMetS SH处理3小时，能将7-K中的钯含量从约500 ppm有效降低至10 ppm以下，且不影响产物纯度。该纯化策略在十克级规模验证中表现稳定，分离得到的7-K纯度（A%）可达98%以上，为后续步骤奠定了基础。

三、Boc脱保护与胺中间体8的制备

在获得7-K后，需进行Boc脱保护以得到游离胺8，用于最终酰胺化。研究团队评估了多种酸，发现三氟乙酸（TFA）虽有效但会带来难以除尽的残留和潜在的副反应，且其作为PFAS（全氟/多氟烷基物质）类化合物面临日益严格的监管限制。最终，他们选择了环境更友好的9M H₂SO₄（硫酸）在甲苯/乙醇混合溶剂中高效完成脱保护。随后，他们再次利用pK_a指导的策略，将反应混合物调至pH 7-8，使胺8以游离碱形式高效萃取至乙酸乙酯（EtOAc）中，经过水洗、浓缩和庚烷沉淀，以高收率（94-97%）和高纯度获得了胺中间体8。

四、最终酰胺化与API的纯化

最后一步是将胺8与昂贵的手性羧酸片段Frag C进行酰胺化，得到目标API。他们沿用了吉利德公司开发的T3P（丙基膦酸酐）介导的偶联条件，但针对反应中易产生的过度酰胺化副产物13和原料8残留的问题进行了深入优化。通过反应条件与碱的筛选，他们发现使用pK_a较低的N-甲基吗啉（NMM, pK_a= 7.4）并在低温（-10°C）下反应，可有效抑制副反应。进一步的优化确定了分步加入T3P（总计1.5当量）和NMM（3.0当量）的策略，确保了8的完全转化并将副产物13控制在较低水平。反应完成后，经NaOH处理、MIBK萃取、浓缩和两次从乙醇/庚烷中重结晶，最终得到了高纯度的Lenacapavir钠盐（Len-API-Na）。

结论与重要意义

本研究成功开发了一条用于Lenacapavir钠盐的高效、可放大的新合成工艺。与已知的工艺相比，该工艺具有多项显著优势：1）步骤简化：首次实现了一锅法Heck/Suzuki-Miyaura顺序偶联，将需要纯化的反应步骤从四步减少到三步，中间体纯化操作从三次减为两次。2）成本降低：总钯用量从5 mol%降至4 mol%，且钯去除整合为一步操作；更重要的是，将昂贵的Frag C片段推迟至合成后期引入，降低了因前期步骤失败而造成的原料损失风险，从而有望显著降低总体制造成本。3）产品质量高：该工艺可提供总收率高达55%、重量纯度大于99.9 wt%、HPLC纯度约99.6 A%（235 nm）且钯残留低于4.2 ppm的原料药，完全符合药用标准。

这项研究不仅展示了一种创新的合成策略在复杂药物分子构建中的应用，更通过切实的工艺改进，为降低这种重要抗HIV药物的生产成本提供了关键技术方案。研究团队希望，这些成果能够助力仿制药企业更高效、更经济地生产Lenacapavir，从而最终惠及全球，特别是中低收入国家的广大患者，为终结艾滋病这一公共卫生威胁贡献力量。