综述：Norrin/FZD4/β-连环蛋白信号通路在保护血视网膜屏障方面的治疗潜力

《Survey of Ophthalmology》：Therapeutic potential of norrin/FZD4/β-catenin signaling in blood-retinal barrier protection.

糖尿病视网膜病变等眼病治疗的新方向：通过激活Norrin/FZD4/β-catenin信号通路保护血-视网膜屏障，需解决递送方式、剂量优化及副作用问题。

　　

安娜·马蒂卡（Anna Martyka）|巴尔托洛梅伊·博莱克（Bart?omiej Bolek）|娜塔莉亚·戈斯波达尔奇克（Natalia Gospodarczyk）|维多利亚·丘伊（Wiktoria Czuj）|亚当·维莱加拉（Adam Wyl?ga?a）|爱德华·维莱加拉（Edward Wyl?ga?a）

波兰卡托维兹西里西亚医科大学扎布热医学院眼科系主任及临床教研组，地区铁路医院，邮编40-760，卡托维兹

摘要

诺林蛋白（norrin）、Frizzled-4（FZD4）受体以及β-连环蛋白（β-catenin）信号通路在眼科领域的重要性日益凸显，这主要归因于它们对血视网膜屏障（Blood-Retina Barrier, BRB）功能的多种影响。BRB完整性的破坏是导致糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy）和年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration）病理血管通透性增加的关键机制。目前仍缺乏专门针对BRB保护和再生的治疗方法，现有的治疗策略主要集中在缓解症状上，而非解决屏障破坏的根本原因。

人们对Wnt/β-连环蛋白通路中诺林信号传导的兴趣源于其在维持BRB完整性方面的关键作用：该通路通过激活Frizzled-4（FZD4）受体和LRP5/6共受体，从而稳定内皮连接复合体，并保持和恢复视网膜血管屏障的特性。特别是对于由血管内皮生长因子（VEGF）引起的屏障破坏，调节这一通路可能成为一种新的治疗手段，用于保护和再生退行性视网膜疾病中的BRB。

本文综述了目前针对与BRB功能障碍相关的眼科疾病的新治疗策略的研究方向，重点探讨了诺林蛋白、Frizzled-4（FZD4）受体和β-连环蛋白的作用。

我们利用PubMed和Google Scholar等电子数据库进行了全面搜索。

血视网膜屏障（Blood-Retina Barrier, BRB）的结构与功能

血视网膜屏障（BRB）是视网膜的重要防御机制，将其与全身循环系统分隔开来。这一特殊的屏障不仅保护视网膜组织免受潜在有害物质的侵害，还精确调控营养物质和代谢产物的交换。从结构上看，BRB与血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）极为相似，由两层组成：内层血视网膜屏障（iBRB）和外层血视网膜屏障（oBRB）。

Frizzled-4和β-连环蛋白的信号传导机制

诺林蛋白通过β-连环蛋白介导的信号传导过程包含多个连续步骤。该过程始于诺林蛋白与视网膜血管内皮细胞膜上的FZD4、LRP5和TSPAN12受体复合物直接结合。值得注意的是，FZD4受体主要表达在这些内皮细胞中，是这一信号级联反应的主要触发因子。通路的有效激活依赖于……

临床转化面临的挑战与结论

尽管在理解和操控诺林/FZD4/β-连环蛋白信号通路方面取得了显著进展，但在将这些方法安全有效地应用于BRB功能障碍患者之前，仍存在若干转化医学上的挑战。

给药途径

给药途径是决定治疗效果和安全性的关键因素。视网膜下注射可以直接作用于外层视网膜，具有较高的局部转导效率（尤其是在基于基因和腺相关病毒（AAV）的疗法中），但需要外科手术且仅能治疗有限的视网膜区域。相比之下，玻璃体内注射侵入性较小且更具临床实用性，但往往无法充分穿透深层视网膜组织。

剂量优化与持久性

Wnt/β-连环蛋白通路具有双重效应：激活不足无法稳定内皮连接；而过度刺激则可能引发异常血管生成或纤维化。确定最佳剂量方案和治疗窗口需要综合药代动力学-药效学（PK/PD）建模以及长期的血管完整性成像研究。此外，基于基因或生物制剂的疗法的长期持久性需与实际治疗需求相平衡。

脱靶效应

由于Wnt通路调节中枢神经系统（CNS）和血管系统的多种发育和稳态过程，非特异性激活可能导致脱靶效应，如血管畸形、神经炎症或肿瘤形成。为降低这些风险，当前研究正致力于开发FZD4选择性配体、组织特异性启动子以及能够将药物活性限制在视网膜微环境中的局部递送系统。

免疫原性

反复进行玻璃体内或视网膜下注射病毒载体或重组蛋白可能会引发眼内和全身性免疫反应。针对AAV的中和抗体、补体激活以及抗药物抗体的形成可能会降低治疗效果并引发炎症。新兴的解决方案包括衣壳工程、短暂免疫抑制以及使用免疫逃逸型递送系统。

方法与资料

为收集相关文献，我们根据特定标准在PubMed和Google Scholar数据库中进行了搜索，重点关注诺林蛋白、Frizzled-4（FZD4）受体和β-连环蛋白在血视网膜屏障功能障碍治疗中的最新进展。

未引用的参考文献

1; 4; 14; 18; 19; 20; 27; 44; 46; 72; 77

作者贡献声明

亚当·维莱加拉（Adam Wyl?ga?a）：撰写与编辑、数据可视化、验证、项目监督、软件使用、资源管理、方法论设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念构建。 维多利亚·丘伊-波伦布斯卡（Czuj-Por?bska Wiktoria）：数据可视化、软件使用、项目管理、方法论设计、研究实施、数据采集、数据分析。 娜塔莉亚·戈斯波达尔奇克（Natalia Gospodarczyk）：数据可视化、资源管理、项目管理、方法论设计、研究实施、数据分析。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。