《Toxicologie Analytique et Clinique》：Detection and quantification of venlafaxine and its metabolite o-desmethylvenlafaxine in human hair using gas chromatography–tandem mass spectrometry method
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Venlafaxine及其代谢物ODV的GC-MS/MS人发检测方法研究，建立选择性高、灵敏度低（0.5 ng/mg）、回收率>93%的检测体系，验证其适用于法医真实案例，发现黑色头发中药物蓄积量更高。
关南王|国义刘|嘉豪曲|晓宇周|长海刘|小龙张|嘉军孙|阿明·武里塔|立勤陈
内蒙古医科大学基础医学科学院，中国呼和浩特
摘要
目的
文拉法辛（VEN）是一种广泛临床使用的抗抑郁药，数据库显示其非医疗用途显著增加。本研究旨在开发并验证一种利用气相色谱-串联质谱（GC-MS/MS）检测人发中文拉法辛及其主要代谢物O-去甲文拉法辛（ODV）的方法，并将其应用于实际案例。
方法
无药物污染的头发样本经过去污处理后，采用低温研磨法处理，并用甲醇提取。提取液在氮气下干燥、复溶后进行GC–MS/MS分析。通过多反应监测（MRM）模式鉴定文拉法辛和ODV的特征碎片离子对。在验证了选择性、线性、检测限（LOD）、定量限（LLOQ）、回收率和基质效应后，将该方法应用于真实头发样本。
结果
文拉法辛和ODV在头发中的检测限分别为0.5 ng/mg，两种分析物的定量限均为1.0 ng/mg。校准曲线表现出良好的线性。基质效应范围为90.1%至110%，提取回收率超过93.0%，在测试条件下的分析物稳定性大于86.0%。该方法应用于与文拉法辛非医疗用途相关的头发样本，成功检测到了这两种物质。
结论
所开发的GC–MS/MS方法简单、选择性强，适用于人发中文拉法辛和ODV的定性和定量检测。低温研磨法提供了最高的提取回收率。此外，与白发相比，黑发中这两种物质的积累水平更高。
引言
文拉法辛（VEN，D,L-文拉法辛，C17H27NO2，IUPAC：1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇）是一种属于5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）类的广泛使用的抗抑郁药[1]、[2]、[3]。它被批准用于治疗重度抑郁症、焦虑症、强迫症和躯体症状障碍[4]。文拉法辛在肝脏中通过细胞色素P450酶系统广泛代谢；CYP2D6介导的O-去甲基化产生活性代谢物O-去甲文拉法辛（ODV），约占药物总代谢量的56%[5]、[6]。ODV也是一种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）[7]，但与文拉法辛不同，它主要通过肾脏以原形排出[8]。
近年来，随着全球对非法药物控制的加强，海洛因、可卡因和大麻等传统物质的获取变得更加受限[9]、[10]、[11]。因此，一些人转向了更容易获得的新精神活性物质（NPS）[12]、[13]，包括某些抗抑郁药，如SNRI文拉法辛[14]。
根据G. Francesconi和S. Chiappini的研究，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的药物监测数据库分析显示，文拉法辛的非医疗用途显著增加[15]、[16]、[17]。在另一项研究中，M. Mu?oz-Bartual发现文拉法辛在瓦伦西亚大学校园收集的废水样本中的检出率最高[18]。同样，在中国，某城市的废水分析报告显示文拉法辛的检出量在所有检测物质中排名第二[19]。文拉法的滥用或误用可能导致多种并发症，包括恶心、抑郁、自杀念头、定向障碍、胃痉挛、恐慌发作和偶尔出现的精神病症状[20]。高剂量下，文拉法辛可引起心血管毒性，包括QT间期延长、心律失常和急性横纹肌溶解症，还可能增加不良药物反应的整体风险[21]、[22]、[23]、[24]、[25]。此外，陈倩使用斑马鱼模型的研究发现，文拉法辛及其活性代谢物显著降低了胚胎孵化率，增加了死亡率，并引发了发育畸形和氧化应激水平的升高[26]。更令人担忧的是，文拉法辛被检测到作为曲马多（TMD）和塔彭多尔（TAP）非法制剂中的掺杂物，摄入此类掺假药物可能引发严重的5-羟色胺综合征，甚至导致致命后果[27]。
因此，开发针对文拉法辛的特异性检测方法对于监测其非医疗用途至关重要。以往的文拉法辛分析方法主要集中在使用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测血浆、尿液和组织等生物基质中的文拉法辛[28]、[29]，或使用高灵敏度仪器如高效液相色谱-质谱（HPLC-MS/MS）建立血浆或多药物检测方法[30]、[31]、[32]、[33]。然而，同时检测头发中文拉法辛及其主要代谢物的方法仍然较少。
头发分析是毒理学检测的重要补充，在法医学中得到广泛应用[34]。与传统样本（如血液和尿液）相比，头发分析具有多个优势，包括能够提供回顾性时间线，对于记录活体和死后的药物使用和暴露情况非常有价值，同时收集和储存也较为方便[35]、[36]。在无法及时获取生物液体样本或需要追溯药物使用历史的情况下，头发分析尤为有用，使其成为唯一的可行检测方法。此外，同时检测文拉法辛及其代谢物ODV可以提高法医解释的可靠性，因为头发中同时存在这两种化合物有助于区分真正的摄入和潜在的外部污染[37]。
因此，本研究旨在开发一种经济高效、环保的GC–MS/MS方法，用于检测人发中的文拉法辛及其代谢物ODV，填补该领域的空白。所建立的方法将应用于实际法医案例的头发样本分析。
方法片段
化学物质和材料
文拉法辛和ODV的标准参考物质购自上海ZZBIO有限公司（中国上海）。这两种化合物的结构式如图1所示。地西泮-d5（内标，IS）购自上海HuicH Biotech有限公司（中国上海）。所有其他化学物质和溶剂均选用最高分析级别的产品。头发样本的收集
收集了10名过去三个月内无药物使用史的健康志愿者的空白头发样本用于实验准备选择性
通过分析来自不同来源的10个空白头发样本来评估该方法的选择性。如图2所示，文拉法辛和ODV的头发提取物色谱图（MRM）中未观察到内源性化学物质或外源性物质在分析物或内标保留时间处的干扰峰。所有文拉法辛和ODV的光谱与参考标准几乎完全一致，几乎没有额外的杂质峰。讨论
近年来，随着新精神活性物质（NPS）的全球兴起，文拉法辛的非医疗用途也显著增加。药物监测数据库（EMA、FDA）的分析以及校园废水中文拉法辛的高检出率表明，年轻人群中的暴露情况更为普遍。令人担忧的是，文拉法辛已被发现是非法药物中的掺杂物[39]，这可能增加严重5-羟色胺综合征的风险。
文拉法辛已在包括血液、尿液和组织在内的多种生物基质中进行了分析
结论
成功建立了一种符合国际指南的GC–MS/MS方法，用于检测人发中的文拉法辛和ODV。该方法操作简单、时间效率高且成本低廉，所需试剂均为常见易得。该方法满足定性和定量分析的所有标准，特别适合一线法医实验室快速筛查实际案例。在评估的各种预处理方法中，低温研磨法提供了最佳的提取效果伦理批准
本研究已获得内蒙古医科大学伦理委员会的批准（批准编号：YKD20190205、YKD202502026）。资助
本研究得到了国家自然科学基金（资助编号：82360335）和内蒙古自治区自然科学基金（资助编号：2025MS08168）的支持。
