《Nature Communications》：Dalpiciclib plus chidamide in HR?+?/HER2?advanced breast cancer after CDK4/6 inhibitor failure: a phase Ib trial
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对于CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗失败后的HR+/HER2?晚期乳腺癌，后续治疗方案仍是临床难题。研究者探索了CDK4/6抑制剂dalpiciclib联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）chidamide（西达本胺）的协同抗肿瘤潜力。Ib期剂量递增试验确定了该联合疗法的最大耐受剂量，并显示出可管理的安全性和初步的抗肿瘤活性，为这一困境提供了新的治疗思路，具有重要的临床探索价值。
在晚期乳腺癌的治疗版图中，激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2?）亚型占据了相当大的比例。多年来，内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）已成为这类患者的一线标准治疗，显著延长了患者的无进展生存期。然而，一个棘手的“后CDK4/6i时代”难题随之浮出水面：当疾病不可避免地发生进展，对CDK4/6i产生耐药后，医生和患者手中剩余的有效武器却寥寥无几，后续治疗选择有限且疗效不尽如人意。如何打破这一治疗瓶颈，为这些患者寻找新的出路，是当前乳腺癌研究领域最迫切的挑战之一。
面对这一困境，科学家们将目光投向了联合治疗策略。其中，表观遗传调控成为一个备受关注的方向。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）能够改变染色质结构，影响基因表达，在临床前研究中已显示出与CDK4/6抑制剂的协同抗肿瘤潜力。那么，将一种新型的CDK4/6抑制剂与一种HDACi相结合，能否在CDK4/6i治疗失败的晚期乳腺癌患者中重新点燃希望之火？为了回答这个问题，一项名为“Dalpiciclib plus chidamide in HR+/HER2-advanced breast cancer after CDK4/6 inhibitor failure: a phase Ib trial”的临床研究应运而生，其成果发表在《Nature Communications》上。
研究者开展这项研究，主要运用了以下几种关键方法：首先是临床前验证，利用雌激素受体阳性（ER+）/HER2?乳腺癌细胞系和患者来源的类器官模型，评估dalpiciclib与chidamide联合给药的协同抗肿瘤效应。随后，基于临床前结果，研究者设计并实施了一项单臂、Ib期、采用贝叶斯最优区间设计的剂量递增临床研究。该研究入组了22名既往CDK4/6i治疗失败的HR+/HER2?晚期乳腺癌患者，设置了四个不同的剂量组，以评估联合方案的安全性、确定最大耐受剂量并初步探索其抗肿瘤活性。
研究结果
临床前研究揭示协同作用
在进入临床研究之前，研究团队首先在实验室中进行了验证。他们发现，在ER+/HER2?的乳腺癌细胞系中，同时使用dalpiciclib和chidamide，相比单独使用任何一种药物，能够更有效地抑制肿瘤细胞的生长，并诱导更多的细胞凋亡。更重要的是，在更能模拟人体内肿瘤复杂环境的患者来源类器官模型中，这种联合用药方案也表现出了显著的协同抗肿瘤效果。这些坚实的临床前数据为后续将该组合推入人体临床试验提供了充分的科学依据。
Ib期临床确定最大耐受剂量与安全性
基于临床前鼓舞人心的结果，研究团队启动了Ib期临床试验。共有22名符合条件的患者入组，他们均在接受过CDK4/6i治疗后疾病进展。试验设置了A、B、C、D四个剂量组，探索不同剂量的dalpiciclib（每日100mg或125mg）与chidamide（每周两次，每次20mg或25mg）的组合。研究的主要目标是找到联合用药的最大耐受剂量。结果显示，共有3名患者出现了剂量限制性毒性，最终确定C组方案（dalpiciclib 100 mg/日 + chidamide 25 mg，每周两次）为最大耐受剂量。在安全性方面，联合疗法表现出可管理的毒性谱，最常见的3-4级不良事件包括中性粒细胞减少（100%）、白细胞减少（64%）和血小板减少（36%），这些事件与两种药物已知的骨髓抑制毒性相符，且通过剂量调整和支持治疗得以控制。
初步疗效与生物标志物探索
除了安全性，研究也初步评估了dalpiciclib联合chidamide的抗肿瘤活性。在所有22名患者中，客观缓解率为9.1%，而在接受最大耐受剂量治疗的患者亚组中，客观缓解率提高至16.7%。中位无进展生存期在全人群中为5.8个月，在最大耐受剂量组则达到了12.3个月，显示出一定的疗效前景。此外，研究者还探索了可能的疗效预测生物标志物。分析发现，携带PIK3CA基因突变的患者，其中位无进展生存期更短，仅为5.04个月，而PIK3CA野生型患者的中位无进展生存期为9.25个月。这一发现提示，肿瘤的分子特征可能影响患者对该联合疗法的反应，为未来的精准治疗提供了线索。
研究结论与意义
该研究得出结论，在既往CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2?晚期乳腺癌患者中，dalpiciclib联合chidamide的治疗方案具有可管理的安全性和初步的抗肿瘤活性。研究所确定的最大耐受剂量为后续的II期临床研究奠定了基础。尽管客观缓解率在整体人群中不高，但在最大耐受剂量组观察到的更长的无进展生存期提示，优化剂量可能带来更好的疗效。此外，PIK3CA突变与较短生存期的关联，强调了在未来研究中根据分子分型筛选潜在获益人群的重要性。
这项研究的重要意义在于，它首次在临床上评估了CDK4/6抑制剂dalpiciclib与HDAC抑制剂chidamide联合用于CDK4/6i进展后人群的可行性，为解决这一迫切的临床未满足需求提供了新的思路和早期证据。它验证了靶向细胞周期与调节表观遗传这两种策略相结合的协同潜力，为克服CDK4/6i耐药开辟了一条新的探索途径。研究结果支持在未来开展更大规模的随机对照试验，以进一步确认该联合方案的疗效，并可能最终为CDK4/6i治疗失败后的患者带来一个新的、有效的治疗选择。
