镍催化N-(2-氰基芳基)溴二氟乙酰胺环化合成3,3-二氟喹啉-2,4-二酮

《Catalysts》：Synthesis of 3,3-Difluoro-quinoline-2,4-diones via Nickel-Catalyzed Cyclization of N-(2-Cyanoaryl)bromodifluoroacetamides Jilin Xiao, Juan Pan, Yaoren He, Fumin Liao and Jinbiao Liu

为解决高效构建具有广谱底物适应性的3,3-二氟喹啉-2,4-二酮衍生物的难题，研究人员开发了一种镍催化2-溴-2,2-二氟-N-(2-氰基芳基)乙酰胺分子内自由基环化新策略，成功合成了多种3,3-二氟喹啉-2,4-二酮化合物，产率良好。该方法为构建含CF2（二氟亚甲基）的生物活性杂环骨架提供了新途径，并在克级规模上验证了实用性。

　　

在药物研发的分子“工具箱”中，氟原子常常扮演着“神来之笔”的角色。在药物分子中精准地引入氟原子或其基团，就如同为分子“穿上”一件特殊的外衣，能显著改善其代谢稳定性、脂溶性乃至与靶标的结合能力，从而提高药效、降低副作用。其中，二氟亚甲基（CF₂）基团因其独特的物理化学性质，被视为醚氧（O）的优秀“生物电子等排体”（bioisostere），即在不显著改变分子整体形状和极性的情况下，用CF₂替换O原子，是当代药物化学中优化先导化合物、发现新药的利器。从抗寄生虫药依氟鸟氨酸（eflornithine）到抗癌药吉西他滨（gemcitabine），再到维生素D和抗癌药多西他赛（docetaxel）的二氟亚甲基类似物，含CF₂的药物分子已展现出卓越的性能。

另一方面，喹啉-2,4-二酮（quinoline-2,4-dione）是一类重要的含氮杂环骨架，广泛存在于天然产物、药物和农药中，其3位取代的衍生物，特别是3,3-二取代的喹啉-2,4-二酮，因表现出多样的生物活性而备受关注。然而，如何高效、简便、具有广谱底物适应性地构建3,3-二氟喹啉-2,4-二酮，一直是有机合成化学家面临的重大挑战。现有的合成方法，如4-羟基喹啉-2-酮的氧化或N-酰基氨茴酸酯的分子内环化，通常存在步骤繁琐、底物复杂等局限，制约了这类高价值分子的快速获得和深入研究。

针对这一瓶颈，一篇发表在期刊《Catalysts》上的研究论文，报道了一种创新的解决方案。研究者们成功开发了一种镍催化的分子内自由基环化策略，以2-溴-2,2-二氟-N-(2-氰基芳基)乙酰胺为原料，一步构建了结构多样的3,3-二氟喹啉-2,4-二酮，不仅产率良好，还顺利实现了克级规模的合成，为药物化学家们合成这类重要的含氟杂环化合物提供了一个高效、实用的新工具。

为开展此项研究，作者主要采用了以下关键技术方法：1) 镍催化自由基环化反应：以六水合氯化镍（NiCl₂·6H₂O）为催化剂，铜粉为还原剂，在N₂（氮气）保护下，于DMF（N,N-二甲基甲酰胺）和水的混合溶剂中，实现了关键的自由基加成/环化串联反应。2) 反应条件系统优化：通过设计对照实验，系统筛选了不同的镍催化剂、还原剂、溶剂和水的用量，最终确定了最优反应条件。3) 底物适用性考察：在最优条件下，对一系列在芳环上带有不同取代基（如甲基、甲氧基、溴、氯）及氮原子上连接不同烷基（如甲基、正丙基、苄基）的底物进行了普适性研究，评估了该方法的官能团耐受性。4) 机理探究实验：通过添加自由基捕获剂TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧）进行控制实验，证实了反应涉及自由基中间体，并据此提出了可能的催化循环机理。5) 克级规模合成：为验证方法的合成实用性，对代表性底物进行了克级放大反应。6) 化合物结构表征：所有目标产物均通过核磁共振氢谱（¹H NMR）、碳谱（¹³C NMR）、氟谱（¹⁹F NMR）和高分辨质谱（HRMS）等手段进行了确证，相关数据完整。

研究结果：

1. 1.
   条件优化：以2-溴-N-(2-氰基苯基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺（1a）为模型底物，研究发现，在多种镍催化剂中，NiCl₂·6H₂O展现出最佳催化活性。使用锰粉作还原剂时，目标产物2a的产率为51%；当用铜粉替代锰粉作还原剂时，产率提升至75%。进一步筛选发现，DMF是最佳溶剂，且水的用量对反应产率有显著影响，4.0 mmol为最佳用量。仅使用NiCl₂·6H₂O或铜粉单独作为催化剂时，反应产率均很低，证明两者协同作用的重要性。
2. 2.
   底物普适性：在最优条件下，研究人员系统考察了该反应的底物适用范围。结果显示，芳环上带有不同性质取代基（如6-甲基、6-甲氧基、6-溴、7-甲基、7-氯）的底物，无论取代基位于氰基的间位或对位，均能顺利反应，以66%至75%的产率得到相应的3,3-二氟喹啉-2,4-二酮产物（2a–2f）。氮原子上连接正丙基或苄基的底物也能兼容，得到产物2g和2h，产率分别为67%和65%。这表明该反应对多种官能团具有良好的耐受性。然而，芳环上氰基邻位带有溴（1i）或甲基（1j）取代基的底物则不适用此反应，显示了该反应在取代基位阻上的局限性。
3. 3.
   克级规模合成：为展示该方法的合成潜力，研究人员进行了克级规模反应实验。令人欣喜的是，当使用7.0 mmol的底物1a和1g时，目标产物2a和2g分别以73% (1.08 g) 和63% (1.05 g) 的产率顺利获得，证明了该方法具有实际应用价值。
4. 4.
   机理探究：为探究反应机理，研究者在标准反应条件下加入了2.0当量的自由基捕获剂TEMPO，结果目标产物2a完全无法生成，这有力地表明该转化过程经历了自由基途径，二氟烷基自由基中间体很可能参与其中。基于此证据以及前期工作，作者提出了一个可能的催化循环机理：首先，铜粉将Ni(II)还原生成Ni(0)中间体，后者向底物1提供一个电子，产生二氟烷基自由基A。随后，该自由基对邻位氰基进行分子内加成，生成中间体A'，A'从水分子中攫取一个氢原子，生成亚胺B和一个羟基自由基（OH•）。接着，OH•可将Ni(I)氧化回Ni(II)。最后，亚胺B被水水解，得到最终产物2。

结论与讨论：

这项研究成功开发了一种新颖、高效的镍催化分子内自由基二氟烷基化策略，利用铜粉作为还原剂，从易得的2-溴-2,2-二氟-N-(2-氰基芳基)乙酰胺出发，以良好的产率合成了多种3,3-二氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮。该方法的成功之处在于：1) 解决了合成难题：首次报道了通过自由基环化策略高效构建3,3-二氟喹啉-2,4-二酮，填补了此类重要含氟杂环化合物合成方法的空白。2) 具有良好的底物普适性和官能团耐受性：多种取代基，包括给电子基、吸电子基以及不同N-烷基，都能很好地兼容，为合成结构多样的衍生物库提供了可能。3) 证实了合成实用性：克级规模反应的顺利实现，证明了该方法具有从实验室迈向实际应用的潜力。4) 提供了有价值的机理线索：通过控制实验初步证实了反应经由自由基途径，并提出了合理的催化循环机理，为后续相关反应设计提供了理论参考。

总而言之，该工作不仅为药物化学和材料科学中重要的3,3-二氟喹啉-2,4-二酮骨架的构建提供了一条直接、高效的新路径，丰富了自由基化学在含氟杂环合成中的应用，也为基于二氟亚甲基（CF₂）的生物电子等排体在药物先导化合物结构修饰中的探索提供了有力的合成工具。研究者表示，关于2-溴-2,2-二氟-N-烷基-N-芳基乙酰胺的更多催化反应正在其实验室中进行，后续成果将适时报道。