《Sensors》：From Biomarkers to Biosensors: Transforming Comorbidity Management in Dialysis Care
Ali Fardoost,
Koosha Karimi,
Aratrika Bhattacharya,
Viresh Patel,
Matthew Lucien Saintyl,
Samanthia Grace Welsh and
Mehdi Javanmard
编辑推荐：
本综述系统评述了基于电化学、光学、阻抗测量、纳米光子学及生物工程等技术的新型生物传感器，用于检测钾、磷、甲状旁腺激素（PTH）、β2-微球蛋白、肌酐和胱抑素C等关键透析相关生物标志物，旨在推动连续、实时、微创监测，为高风险透析患者的并发症（如心血管疾病、骨病、炎症、淀粉样变性）主动管理提供新策略。
对于终末期肾病患者而言，透析是赖以生存的治疗方式，但远未能完全替代健康肾脏复杂的调节、内分泌和免疫功能。因此，接受透析治疗的患者面临着心血管疾病、矿物质和骨代谢异常、慢性炎症、淀粉样变性和反复感染等一系列高发的系统性合并症，导致其发病率和死亡率居高不下。这些并发症的根源，在于分子生物标志物的持续失调和过度产生，而传统的、间歇性的实验室检测难以对其进行充分监控。
从间歇检测到连续监测：生物传感器的变革潜力
当前临床对透析患者的监测主要依赖间歇性抽血和中心化实验室分析，这种方法在时间分辨率上存在固有局限，并会延迟临床干预。许多关键生物标志物，如钾、磷、甲状旁腺激素（PTH）、β2-微球蛋白、肌酐和胱抑素C，在透析期间及透析间期会快速波动，尤其在透析间隔期患者风险最高。反应性的监测模式与日益增长的、支持主动个性化透析管理的连续实时生理洞察临床需求形成了鲜明对比。生物传感器技术的进步为此带来了转机。
瞄准核心：透析相关的关键生物标志物及其监测新技术
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钾：血钾水平的轻微升高（高钾血症）即可导致致命性心律失常。传统间歇血检无法捕捉危险波动。新兴技术包括：结合心电图和生物阻抗测量的腕戴式生物传感器，用于无创、连续的透析间期监测；具有抗污染特性的氧化铱微型探针，可实现长达28天的稳定血管内实时监测；以及基于超分子设计的荧光钾传感器，具有高离子选择性和活体组织成像潜力。
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磷：高磷血症是导致血管钙化和继发性甲状旁腺功能亢进的关键驱动因素。新型生物传感器致力于实现快速、灵敏的床旁检测。例如：通过喷墨打印技术将丙酮酸氧化酶固定于丝网印刷电极上的无试剂酶生物传感器；基于铜-磷酸盐纳米结构层的全固态离子选择电极，响应快速且稳定性好；以及通过定向进化技术增强敏感性、可检测超低浓度无机磷的基因工程全细胞生物传感器（基于PhoR-PhoB双组分调控系统）。
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甲状旁腺激素（PTH）：慢性高水平PTH导致肾性骨病并加剧血管钙化。新型PTH生物传感器追求高灵敏度与快速检测。研究包括：基于聚集诱导发射液晶聚合物（AIE-LC-Poly）复合膜的双通道（荧光/光学）检测平台；基于高亲和力DNA适配体的电化学阻抗生物传感器；以及用于甲状腺手术中快速识别的免疫胶体金技术（ICGT）侧向流试纸条。
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β2-微球蛋白：该蛋白的积累会导致透析相关淀粉样变性。其生物传感技术向高灵敏度、多元化发展。例如：基于表面等离子体共振（SPR）的多重检测仪器，可同时检测包括β2-微球蛋白在内的多种尿液蛋白；基于石墨烯丝网印刷电极的电化学免疫传感器，用于尿液检测；以及基于铟-金属有机框架（In-MOF）的聚集诱导电化学发光（AIECL）生物传感器，实现了超高灵敏度检测。
2-微球蛋白的三步协议示意图。(c) 基于In-MOF修饰玻碳电极的电化学发光（ECL）检测机制示意图。">
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肌酐：作为肾功能和透析充分性的传统标志物，其快速监测对评估治疗效果至关重要。新技术包括：基于激光二极管诱导荧光检测系统，利用肌酐与3,5-二硝基苯甲酸（DNB）反应产生荧光产物进行定量；基于电化学金属化（ECM）过程的传感器，通过肌酐分子干扰导电银丝形成来测量浓度；以及集成智能手机图像分析的“碟上实验室”离心微流控平台，可实现血浆肌酐的快速床旁检测。
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胱抑素C：作为比肌酐更稳定的肾小球滤过率（GFR）标志物，其监测新技术致力于更早期、更灵敏的评估。例如：基于硅纳米线场效应晶体管（SiNW-FET）的生物传感器，通过抗原-抗体结合引起的表面电荷变化实现超高灵敏度检测；基于适配体的侧向流动检测法（LFA），提供低成本、用户友好的床旁选择；以及集成水凝胶微针贴片（HMNP）与侧向流动盒（LFC）的便携式传感器，实现基于皮肤间质液（ISF）的无创检测。
不容忽视的威胁：感染生物标志物的检测
透析患者发生血流感染和通路感染的风险极高。新型生物传感器为此提供了快速检测方案。例如：结合介电泳富集与波导光散射的电流体生物传感器，可用于被动检测透析管路中的细菌；采用表面修饰（如硅烷-聚乙二醇-羧基）以排斥非特异性细菌粘附的纳米光子干涉生物传感器，能够快速、特异性地检测耐药菌（如MRSA）；以及基于杂交链式反应（HCR）和银线沉积的电化学生物传感器，可直接在透析膜上进行细菌检测。
当前技术的瓶颈与未来展望
尽管各类生物传感器展示了显著优于传统实验室检测方法的潜力，但在走向广泛临床应用前仍面临共同挑战。这些瓶颈包括长期使用中的信号漂移、生物污染（Biofouling）、校准稳定性问题，以及与现有透析治疗流程的整合难度。具体到不同标志物，技术路径也各有优劣：例如，可穿戴设备便于连续监测但可能受个体生理变异影响；植入式探头精度高但具有侵入性；光学传感器灵敏度高却需要复杂仪器；而侧向流试纸条虽简便快速，其定量精度和动态范围则可能受限。
展望未来，透析生物传感技术的发展前景在于融合多种策略以实现突破。首先，开发能够同时监测多种生物标志物（钾、磷、PTH、β2-微球蛋白、肌酐、胱抑素C）的多重分析平台是重要方向。其次，利用石墨烯、量子点等纳米材料可以增强传感器灵敏度和抗污染性能。将人工智能（AI）和机器学习（ML）算法嵌入生物传感平台，能够通过分析时序信号波动来实时区分真实的生物标志物变化与由基线漂移或干扰引起的噪声，实现自适应校准和信号校正。此外，微针、微管、微柱等微创生物流体采样技术与微型化传感元件的结合，为开发舒适、可穿戴的长期监测设备铺平了道路。最终目标是将生物传感器无缝集成到下一代透析系统中，形成实时反馈环路，实现透析处方（如透析时间、频率、透析液成分）的动态自动化调整。
结论
生物标志物的持续失调是透析患者高合并症负担的核心。本篇综述阐明，钾、磷、PTH、β2-微球蛋白、肌酐和胱抑素C等关键生物标志物不仅是肾功能障碍的指标，更积极地参与了心血管疾病、骨病理、炎症等长期并发症的发生发展。近年来，电化学、光学、纳米光子及生物工程等领域的生物传感器技术取得了显著进展，为实现实时、床旁乃至连续监测提供了可能。虽然在实际临床部署前仍需克服稳定性、校准、集成等挑战，但生物传感技术与微流控、材料科学、数字健康的融合，正推动透析护理从被动的、间歇性的模式，向主动的、预防性的、高度个性化的精准医疗模式变革。这有望最终降低并发症，提升患者生活质量，为依赖透析的患者树立全新的护理标准。
