从慢性疼痛到抑郁：海马齿状回中由神经发生驱动的小胶质细胞重塑

《SCIENCE》：From chronic pain to depression: Neurogenesis-driven microglial remodeling in the hippocampal dentate gyrus

慢性疼痛通过海马体两阶段改变（早期体积增大、认知增强，后期萎缩、抑郁症状出现）与抑郁症相关，机制涉及新生神经元与微胶质互作失衡，后者是治疗靶点。

　　

编辑总结

慢性疼痛和抑郁症之间存在相互关联。Ding等人研究了人类和啮齿动物中慢性疼痛与抑郁症之间的机制联系（参见Beggs和Frankland的综述）。在患者和动物模型中，发现慢性疼痛的早期阶段与海马体积增大有关，而后期阶段则与海马体积减小有关。这些变化在大鼠身上伴随着类似抑郁的行为的出现。从机制上讲，作者表明小胶质细胞的激活会导致海马神经发生的紊乱（从而引起体积变化）、海马生理功能的改变以及类似抑郁行为的出现。这项研究为理解海马在慢性疼痛背景下共病抑郁症的发展中的作用提供了宝贵的见解。——Mattia Maroso

结构化摘要

引言

慢性疼痛是导致抑郁症和焦虑症的主要风险因素，但将持续的感觉痛苦转化为情绪功能障碍的大脑机制仍不清楚。神经影像学研究表明海马在疼痛和情绪调节中起作用，但目前尚不清楚海马的变化是先于、伴随还是由情绪症状的出现而产生的。解决这种时间和机制上的关系对于解释慢性疼痛患者对抑郁症的易感性以及确定能够阻止这种转变的干预点至关重要。

研究背景

我们假设慢性疼痛在海马中引发了一个分阶段的重塑过程，而不是均匀的退行性变化。具体来说，我们认为齿状回是一个关键节点：最初，持续的伤害性输入通过适应性可塑性得到处理，但随后由于成年新生神经元与小胶质细胞之间的相互作用，这些输入被引导至不适应性的电路重构中。

结果

通过整合英国生物银行的纵向人类神经影像数据与神经病理性疼痛的啮齿动物模型，我们发现海马重塑存在一个双相性轨迹。在慢性疼痛的早期阶段，海马体积增加，海马依赖的认知表现也有所改善，这与适应性反应一致。随着疼痛的持续，这一阶段转变为海马萎缩、认知能力下降以及类似焦虑和抑郁的行为出现。

在细胞水平上，早期慢性疼痛选择性地增加了齿状回中新生成神经元的活动，并触发了神经发生区小胶质细胞的招募和重塑。这些特定类型的细胞变化逐渐增强了局部电路的兴奋性，破坏了网络平衡，标志着从适应性海马可塑性向不适应性电路重构的转变。功能上，齿状回的不同调节模式产生了不同的结果：抑制新生神经元的活动可以缓解情绪症状，但会损害认知能力；而小胶质细胞的调节则可以在不损害认知功能的情况下防止类似焦虑和抑郁的行为。综上所述，这些发现表明小胶质细胞是疼痛向抑郁转变的关键调节因子。

结论

通过解析齿状回的不同调节模式，我们发现小胶质细胞是调节慢性疼痛向情绪障碍转变的关键且具有治疗潜力的因子。我们的研究表明，这种转变并非由海马本身的过度活跃所驱动，而是由小胶质细胞依赖的重塑过程决定的——这种重塑决定了适应性可塑性是得以维持还是转变为不适应性的电路状态。针对小胶质细胞的激活可以保护海马结构和认知功能，同时防止情绪病理的发生，从而使小胶质细胞成为中断慢性疼痛向情绪障碍进展的选择性干预点。

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从慢性疼痛向情绪障碍转变过程中以齿状回为中心的海马重塑。

该示意图展示了慢性疼痛对海马的双相性影响：早期疼痛会导致海马短暂扩张和认知增强，随后海马萎缩和情绪功能障碍。齿状回中新生成神经元与小胶质细胞之间的异常相互作用推动了这一转变，突显了小胶质细胞重塑作为选择性治疗靶点的作用。E/I表示兴奋性-抑制性神经递质。

摘要

慢性疼痛常常会发展成抑郁症和焦虑症，但将感觉痛苦与情绪功能障碍联系起来的机制仍不明确。通过整合英国生物银行的人类神经影像数据与啮齿动物模型，我们发现了海马的双相性重塑过程。在疼痛的早期阶段，海马体积增加，认知能力也有所提升；然而在伴随抑郁症的情况下，海马体积会下降。在啮齿动物中，齿状回起到了这一转变的枢纽作用：齿状回的损伤可以防止情绪症状的出现。齿状回活动的增强与新生神经元和小胶质细胞的过度活跃及重塑有关，这导致了电路失衡。抑制新生神经元的活动虽然可以缓解情绪问题，但会损害认知功能；而小胶质细胞的调节则可以在不损害认知功能的情况下恢复情绪行为。这些发现表明，小胶质细胞介导的海马重塑是连接慢性疼痛与情绪障碍的关键机制。