《Journal of Multidisciplinary Healthcare》：A Scoping Review on Genetic Mutations and Single-Nucleotide Polymorphisms Associated with Pectus Excavatum
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本文综述了漏斗胸（PE）的遗传学研究进展，系统梳理了与PE相关的基因突变、单核苷酸多态性（SNPs）和拷贝数变异（CNVs）。文章指出，PE具有显著的遗传异质性，涉及结缔组织和软骨基质相关基因（如COL1A1、ACAN、SMAD4等），早期发病者遗传因素贡献更大。然而，当前研究以病例报告和小规模家系研究为主，缺乏大型全基因组关联研究（GWAS）和定量效应值数据。本文强调了未来需开展多中心合作研究，以明确基因型-表型关联并开发多基因风险评分的必要性。
漏斗胸（Pectus Excavatum, PE）是最常见的先天性胸壁畸形，大约每400名新生儿中就有一例，且男性更为多见。虽然传统上认为其主要是一种结构或生物力学疾病，但越来越多的证据表明遗传因素在其病因学中扮演着重要角色。这篇综述旨在系统性梳理当前关于漏斗胸相关基因突变、单核苷酸多态性（SNPs）和结构变异的认知现状。
遗传异质性与已识别的基因变异
对现有文献的分析揭示，PE具有显著的遗传异质性，并未发现单一的常见变异能够解释大部分病例。已识别的变异主要影响结缔组织相关基因，包括胶原蛋白家族成员（如COL1A1、COL27A1、COL5A1）、软骨基质蛋白（如ACAN、COMP）以及信号通路成分（如SMAD4、REST）。拷贝数变异（CNVs），特别是3q29缺失综合征，显示出更高的PE患病率。值得注意的是，在11岁前发病的早发型PE病例中，致病性遗传发现的比率高达44%，这表明遗传因素在儿童期发病的病例中贡献更强。
拷贝数变异与结构性染色体改变
拷贝数变异是与PE相关的一类重要遗传变异，尤其在早发型和综合征性病例中。最具代表性的是3q29缺失综合征，其患者中PE的患病率为22.81%，显著高于普通儿科人群。另一项针对11岁以下早发型PE儿童的研究发现，44%（8/18）的病例存在致病性遗传学发现，包括16p13.11、22q11.21的染色体微重复以及1q44的遗传性增加。这些结果强调了在早发性PE中进行CNV分析的重要性。
单核苷酸多态性与常见变异
与罕见变异的研究相比，关于PE中常见SNPs的研究较少。目前报道的最稳健的关联涉及ACAN（聚集蛋白聚糖）基因中的可变数目串联重复序列多态性。一项针对154名需要手术的PE患者及其父母和对照组的研究发现，ACAN VNTR等位基因与PE存在统计学显著关联，在患者中观察到27-重复等位基因的增加和25-重复等位基因的减少。但该研究未报告具体的比值比。
综合征关联与致病基因
PE是多种有明确遗传病因的综合征的特征之一，这为了解其潜在致病机制提供了线索。马凡综合征（由FBN1基因突变导致）常将PE作为其骨骼表现的一部分。Loeys-Dietz综合征（由TGF-β信号通路基因突变引起，如TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2、TGFB3）也常伴有胸壁畸形。Noonan综合征（与RAS-MAPK通路基因突变相关，如PTPN11、SOS1、RAF1、KRAS、NRAS）同样包含PE。此外，BICD2的致病性变异也在早发性PE病例中被发现。
遗传异质性与家系特异性变异
一项对10个PE家系（共30名患者）进行的全面外显子组测序研究揭示了显著的遗传异质性。虽然在每个家系中都发现了与PE共分离的罕见变异，影响了包括REST、SMAD4和COL5A家族成员在内的基因，但这些变异是各个家系所特有的。没有发现单个致病基因或变异在多个家系中共享，这表明家族性PE可能由多种不同的罕见变异导致，而非单一的共同祖先突变或主要基因。
现有研究的局限性与未来方向
当前文献中一个关键的发现是，几乎完全缺乏关于PE相关遗传变异的比值比、风险比或其他效应值的定量数据。这反映了当前文献以病例报告、小型家系研究和综合征性病例研究为主，而非旨在量化遗传风险的大规模病例对照或队列研究。缺乏大型全基因组关联研究是目前知识体系中的一个关键缺口。此外，研究的优势、PE严重程度测量的标准化不足、人群分层问题以及缺乏独立验证研究，都限制了结论的推广和临床应用。
临床意义与基因检测
现有遗传学发现具有多重临床意义。首先，早发型PE中较高的致病性发现率（44%）表明，基因检测在该人群中具有诊断价值。其次，PE相关变异基因与已明确的综合征（如FBN1、TGFBR1/2、PTPN11）的关联，强调了在PE患者中进行全面表型分析的重要性。然而，对于在青春期或成年期发病的孤立性、非综合征性PE，鉴于现有知识，基因检测的诊断率可能较低，且目前没有针对PE的特异性验证基因检测方案。
潜在病理机制与生物学见解
遗传学发现的汇集为PE的发病机制提供了生物学见解。转化生长因子-β信号通路作为一个核心调控通路，涉及多个相关基因。该通路调节软骨细胞分化、软骨基质产生和骨骼发育。胶原蛋白基因编码软骨和结缔组织细胞外基质的结构成分，其变异可能改变肋软骨的机械性能。ACAN VNTR的关联进一步暗示了软骨基质组成的作用，因为聚集蛋白聚糖是软骨中提供抗压能力的主要蛋白聚糖。
结论
这篇综述强调了漏斗胸显著的遗传异质性，涉及结缔组织和软骨基因的罕见变异、拷贝数变异以及可能的多种遗传因素影响。尽管在识别候选基因和可能的生物学通路上取得了进展，但缺乏大规模全基因组关联研究和定量效应值数据，仍然限制着人群水平的风险评估和临床预测。研究结果正逐渐将焦点汇聚于TGF-β信号、胶原蛋白基因和软骨基质成分，这为理解其机制提供了见解，并支持在早发型病例中考虑进行遗传学评估。未来的研究应优先开展大型多中心GWAS和全基因组测序，对候选基因进行功能验证，开发多基因风险评分，并通过标准化表型分析进行可靠的基因型-表型关联研究，以推动漏斗胸遗传学的临床转化。
