综述：人参皂苷调控肿瘤微环境抗肿瘤机制研究进展

《Current Issues in Molecular Biology》：Research Progress on Anticancer Mechanism of Ginsenoside Regulating Tumor Microenvironment Tianjia Liu, Wei Li, Da Liu and Baiji Xue

这篇综述系统归纳了人参皂苷通过调控肿瘤微环境（TME）的抗肿瘤机制，围绕血管生成、上皮-间质转化（EMT）、免疫抑制、代谢重编程四个核心维度，深入探讨了Rg3、Rh2、CK、Rb1、Rg1等关键单体（包括20(S)/20(R)-Rg3异构体）的结构-功能关系、分子靶点（如VEGF、PD-L1、HIF-1α、NF-κB、GLUT1、SQLE等）及相关信号通路，并展望了其与化疗/放疗/免疫检查点抑制剂（ICI）联用的协同策略及基于纳米递送系统的增效方案，为开发靶向TME的癌症疗法提供了新视角。

　　

人参皂苷调控肿瘤微环境抗肿瘤机制研究进展

癌症是人类健康的重大威胁，传统疗法常面临耐药、毒性、肿瘤靶向性差等挑战。肿瘤微环境（TME）作为肿瘤发生发展的复杂生态，已成为关键治疗靶点。人参作为传统药材，其活性成分人参皂苷展现出多维度、多靶点的抗肿瘤潜力。本文综述了人参皂苷通过调控TME发挥抗癌作用的最新机制研究，重点聚焦血管生成、上皮-间质转化（EMT）、免疫抑制及代谢重编程四大方面。

1. 人参皂苷调控肿瘤血管生成

肿瘤血管生成是肿瘤生长与转移的关键。人参皂苷Rg3是其中研究最深入的单体之一，其抗血管生成机制明确。在体外，GS-Rg3能够下调血管内皮生长因子（VEGF）及其受体VEGFR2的表达，抑制基质金属蛋白酶（MMP-2/MMP-9）的活性，从而阻碍内皮细胞增殖、迁移及血管形成。在肝癌、结直肠癌、甲状腺癌等多种模型中，Rg3通过抑制PI3K/Akt、ERK1/2、HIF-1α/COX-2/NF-κB等信号通路，最终减少VEGF与MMP的表达，切断肿瘤的“生命线”。

在动物模型中得到有力验证。例如，在结直肠癌小鼠模型中，Rg3联合5-氟尿嘧啶（5-FU）或放疗，可显著抑制肿瘤血管化（表现为CD31⁺微血管密度降低），提高肿瘤坏死率，并延长荷瘤小鼠生存期。其机制不仅限于直接抑制内皮细胞，还包括重塑免疫微环境，如与抗PD-L1抗体联用可激活TBK1-IRF3信号通路，上调肿瘤内CXCL10，促进CD8⁺T细胞浸润与功能活化。临床荟萃分析也支持Rg3联合化疗可改善非小细胞肺癌（NSCLC）患者短期疗效、总生存期，并降低VEGF水平。

2. 人参皂苷调控上皮-间质转化（EMT）

EMT是肿瘤细胞获得侵袭和转移能力的重要生物学过程。多种人参皂苷被证实可逆转或抑制EMT。例如，GS-Rb1可拮抗缺氧诱导的卵巢癌细胞E-钙黏蛋白（E-cadherin）下调和波形蛋白（Vimentin）上调。GS-Rg1则能抑制转化生长因子β1（TGF-β1）诱导的肝细胞癌HepG2细胞侵袭迁移，与抑制TGF-β1诱导的EMT表型转换有关。

Rg3及其立体异构体20(S)-Rg3和20(R)-Rg3的作用尤为突出。Rg3可通过下调岩藻糖基转移酶4（FUT4）介导的EGFR失活，并阻断MAPK和NF-κB通路来抑制肺癌细胞EMT。更重要的是，在缺氧条件下，Rg3能通过阻断NF-κB介导的EMT和干细胞特性，使耐药肺癌细胞重新对顺铂敏感。20(S)-Rg3可通过靶向HIF-1α来阻断缺氧诱导的卵巢癌细胞EMT，而20(R)-Rg3则通过SNAIL信号轴影响结直肠癌肿瘤干细胞特性与EMT。此外，GS-Rb2也能通过抑制TGF-β/Smad信号通路来抑制人结直肠癌细胞的EMT。

3. 人参皂苷调节肿瘤免疫微环境

TME中的免疫抑制状态是肿瘤免疫逃逸的温床。人参皂苷可调节多种免疫细胞功能，逆转免疫抑制。GS-Rh2能通过阻断PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL），并上调脾脏中IL-2和IFN-γ，增强免疫。其与抗PD-L1抗体联用，可特异性激活TBK1-IRF3通路，促进瘤内CXCL10表达及CD8⁺T细胞浸润，发挥协同抗肿瘤作用。

GS-Rg3和GS-CK（人参皂苷化合物K）在调节髓源性抑制细胞（MDSCs）方面作用显著。Rg3可通过下调MDSC来抑制乳腺癌的生长和EMT。而CK可显著增加早期MDSCs的凋亡率，降低免疫抑制相关基因COX-2和Arg-1的表达，并抑制IL-1β、IL-6和IL-17的分泌。人参皂苷还能将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从促瘤的M2表型重编程为抗肿瘤的M1表型，例如Rh2可降低TAM上VEGF、MMP2和MMP9的表达水平。此外，GS-Rg1和GS-Rh1可通过促进树突状细胞（DCs）分泌IL-8、IP-10等细胞因子，增强DC功能，进而促进T细胞增殖和抗肿瘤活性。

4. 人参皂苷调控肿瘤代谢重编程

肿瘤细胞的代谢重编程，包括葡萄糖和脂质代谢异常，是其特征之一。人参皂苷可对此进行精准干预。在葡萄糖代谢方面，Rg3可直接下调GLUT1、GLUT3、GLUT4等葡萄糖转运蛋白的表达，从源头限制癌细胞对葡萄糖的摄取。同时，Rg3还能通过抑制HIF-1α和NF-κB信号间接抑制VEGF和GLUT1表达，实现对血管生成和葡萄糖摄取的双重阻断。基于GLUT1在肿瘤细胞高表达的特性，Rg3自身甚至可作为靶向分子，用于构建靶向递药系统（如Rg3脂质体），实现“双功能”治疗。Rg1则通过诱导活性氧（ROS）改变线粒体膜电位，抑制有氧呼吸。Rh2通过调节PI3K/Akt/mTOR通路抑制急性淋巴细胞白血病细胞的糖代谢。

在脂质代谢方面，不同构型的Rg3作用靶点不同。20(S)-Rg3可特异性调节卵巢癌细胞中胆固醇合成限速酶角鲨烯环氧酶（SQLE）的表达，扰乱胆固醇稳态。20(R)-Rg3则通过SNAIL信号轴调节结直肠癌细胞的脂质代谢重编程。Rb2通过抑制TGF-β/Smad通路抑制结直肠癌细胞的脂质代谢。CK则通过抑制TAMs的脂质代谢（下调COX-2、Arg-1），减少IL-1β、IL-6等细胞因子释放，改善免疫抑制微环境。这些代谢调控与抗血管生成、抑制EMT、增强抗肿瘤免疫等效应协同作用，形成多靶点抗癌网络。

5. 靶向肿瘤微环境的人参皂苷纳米递药系统

人参皂苷（尤其是PPD型如Rg3、Rh2、CK）水溶性差、口服生物利用度低，限制了其临床应用。纳米递药系统，特别是脂质体，为解决这一问题提供了新思路。研究将人参皂苷本身作为功能膜材，替代传统脂质体中的胆固醇，构建了智能递送系统。

例如，Rg3脂质体可利用其糖基部分与肿瘤细胞表面高表达的GLUT1结合，实现主动靶向。装载多西他赛的Rg3脂质体（Rg3Lp/DTX）可被三阴性乳腺癌（TNBC）细胞优先摄取，并在瘤内蓄积。更巧妙的是，装载紫杉醇的Rg3脂质体（Rg3-PTX-LPs）不仅能逆转耐药，还能重塑免疫抑制性TME，其机制包括抑制IL-6/STAT3/p-STAT3通路、将M2巨噬细胞复极为M1表型、抑制MDSCs、减少癌症相关成纤维细胞（CAFs）和胶原纤维等。同样，基于Rh2构建的多功能脂质体（Rh2-lipo）在乳腺癌模型中也能高效抑制肿瘤生长并逆转免疫抑制环境。这些“载体-药物一体化”的智能系统，为人参皂苷的临床转化开辟了新途径。

结论与展望

人参皂苷通过多层面、多靶点调控肿瘤微环境，在抑制血管生成、逆转EMT、逆转免疫抑制、干预代谢重编程等方面展现出显著的抗癌潜力。其与化疗、放疗、免疫检查点抑制剂的联用显示出协同增效作用。不同结构单体（如PPD型与PPT型、糖链差异、立体异构）具有不同的靶向选择性，这为精准设计联合疗法和靶向递送系统提供了理论基础。尽管存在生物利用度等挑战，但基于人参皂苷的纳米递药系统（如自组装纳米粒、刺激响应型纳米平台）正将其从被动载荷转变为智能递送系统的主动成分。未来，结合合成生物学、单克隆抗体技术等先进手段，有望加速人参皂苷在癌症综合治疗中的临床应用，为开发基于肿瘤微环境调控的新型抗癌策略提供新思路。