《Patient Preference and Adherence》：Intensive Adverse Drug Reaction Monitoring Program Improves Detection of Phenytoin-Induced Adverse Drug Reactions
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为比较常规与强化不良药物反应监测在初始接受苯妥英钠治疗的住院患者中的效果，并识别严重皮肤不良反应(SCARs)的风险因素，研究者在泰国北部一家综合医院开展了一项回顾性队列研究。研究发现，强化ADR监测(iADRM)可更有效地识别苯妥英钠相关不良反应，并确定了高龄、合并症、奥美拉唑联用是SCARs的重要风险因素。该研究为资源有限环境下加强高风险药物安全监测提供了实践依据。
在癫痫、神经性疼痛等疾病的治疗中，苯妥英钠是一款经典的抗惊厥药物。然而，其“双刃剑”属性也颇为明显：在发挥疗效的同时，也潜藏着诱发一系列不良反应的风险，其中最令人担忧的便是严重皮肤不良反应(SCARs)，如史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)。这些反应不仅累及大面积皮肤，还可能波及黏膜和内脏器官，死亡率最高可达30%。尤其在亚洲人群中，苯妥英钠是诱发SCARs的“二号嫌疑犯”。尽管基因筛查是预防SCARs的关键策略，但由于成本和技术普及度问题，并非所有医疗机构都能常规开展。那么，在不依赖昂贵基因检测的情况下，如何更有效地守护用药安全，及早发现并应对这些潜在的生命威胁？医疗系统的常规被动监测是否足够，我们能否通过更积极的策略做得更好？
针对这一问题，以S. D.等研究者组成的研究团队开展了一项聚焦于监测策略对比的研究。他们的核心关切在于，一种由药师主导、更主动、更深入的强化不良药物反应(ADR)监测程序，是否能比常规的自发性监测更有效地“捕捉”到苯妥英钠相关的不良反应，特别是那些可怕的SCARs。同时，他们也希望从现实世界的临床数据中，挖掘出哪些患者特征或用药因素会显著增加发生SCARs的风险，从而为高风险人群的识别和重点监护提供线索。这项研究结果发表在《Patient Preference and Adherence》杂志上。
为了回答上述问题，研究团队在泰国北部的一家综合性医院（Phrae医院）进行了一项回顾性队列研究。他们从医院电子病历系统中筛选了2018年10月至2021年5月期间，首次或开始6个月内使用苯妥英钠的成年住院患者。最终，有1000名患者被纳入研究，并根据病房类型被分为两组：一组在普通内科病房接受常规ADR监测(rADRM)，由病房临床药师进行常规咨询和随访监测；另一组在神经科、外科等其他病房接受强化ADR监测(iADRM)，除了常规咨询，还额外接受关于ADR（特别是SCARs早期迹象）识别的详细教育，并获得直接联系药师的电话途径和药物警示卡。研究比较了两组在不良反应检出、患者报告、SCARs发生等方面的差异，并利用多变量逻辑回归分析来确定与SCARs发生相关的风险因素。
研究方法要点
本研究在泰国Phrae医院开展，主要采用回顾性队列研究方法。研究者从医院电子病历系统（HosXp版本4）和药学部数据库中提取了2018年10月至2021年5月期间1000名首次使用苯妥英钠的成年住院患者数据。通过基于病房模式的非随机分配，将患者分为常规监测组（rADRM，n=500）和强化监测组（iADRM，n=500）。研究通过标准化表格收集人口统计学、用药、合并症等数据，并使用Naranjo算法评估不良反应因果关系。对于SCARs病例，进一步应用ALDEN、SCORTEN和EuroSCAR等专业评估工具。统计分析采用STATA 16软件，通过多变量逻辑回归模型识别与SCARs相关的风险因素。
研究结果
患者特征比较
研究共纳入1000名患者。iADRM组中男性比例更高。苯妥英钠的日均剂量在两组中均为300毫克。值得注意的是，两组患者的用药适应症存在显著差异：rADRM组主要用于非癫痫适应症（59.8%），而iADRM组主要用于癫痫（93.0%）。此外，rADRM组有药物过敏史和合并症的患者比例更高，而iADRM组使用苯妥英钠代谢抑制剂和奥美拉唑的患者比例更高。
监测项目对ADR管理的影响
与rADRM组相比，iADRM组的苯妥英钠相关药物问题发生率显著更低。在ADR报告方面，iADRM组患者出院后通过电话主动报告疑似ADR的比例是rADRM组的4.5倍以上。在检测到的所有不良反应中，B型（不可预测型）ADR在两组中总体发生率为3.6%。但关键的发现是，iADRM组记录到的SCARs病例比例（36.84%）显著高于rADRM组（5.88%）。在发生ADR的患者中，两组均有相当比例的患者因此停用苯妥英钠并经历了住院时间延长。
强化监测的独立影响
在调整了性别、年龄、合并症、合并用药等混杂因素后，多变量逻辑回归分析显示，参与iADRM项目的患者，其苯妥英钠所致ADR被检出的可能性是rADRM组患者的2.3倍。同时，iADRM组患者主动进行电话咨询的可能性是rADRM组的4.5倍。
SCARs的风险因素分析
多变量逻辑回归分析专门针对SCARs的发生风险进行了探究，发现了四个显著的独立风险因素：
- 1.
参与强化监测项目(iADRM)：与常规监测相比，参与iADRM的患者发生SCARs的风险增加。
- 2.
存在合并症：有合并症的患者发生SCARs的风险是无合并症患者的近13倍。
- 3.
使用奥美拉唑（20毫克/天）：同时使用此剂量奥美拉唑的患者，发生SCARs的风险急剧增加（比值比高达57.112）。
- 4.
年龄：年龄增长与SCARs风险降低相关，即年龄越大，风险相对越低。
结论与讨论
本研究得出的核心结论是，在初始接受苯妥英钠治疗的患者中，由药师主导的强化ADR监测项目(iADRM)相较于常规监测(rADRM)，能够更有效地检测和报告药物不良反应，并能促进患者的主动参与，实现更早的药学干预。这为在资源有限、无法常规开展基因筛查的医疗环境中，提升高风险药物（如苯妥英钠）的用药安全，提供了一种切实可行的策略。
讨论部分进一步阐释了研究的发现与意义。强化监测之所以能提升检出率，关键在于其加强了对患者的教育，使其能够识别SCARs的早期征兆，并提供了便捷的直接报告渠道，从而实现了更早的识别和针对性管理。这与先前多项研究的结果一致，即药师主导的干预能显著改善患者结局、提高ADR报告率。本研究还揭示了苯妥英钠诱发SCARs的多因素性。除了已知的遗传易感因素（如HLA-B*15:02、CYP2C9 * 3等位基因），临床风险因素同样至关重要。特别是奥美拉唑的联用，因其抑制CYP2C9酶而可能升高苯妥英钠血药浓度，从而加剧不良反应的严重程度。高龄和合并症也被证实是风险因素。这些发现提示，在临床实践中，对于具有上述风险特征（如中国裔、高龄、有合并症、联用可升高苯妥英钠血药浓度的药物）的新用药患者，应在治疗初期（特别是前六个月）进行重点监护。
研究者也坦承了本研究的局限性，包括回顾性设计、非随机分组可能引入的选择偏倚、SCARs发生率较低、缺乏基因确认以及患者转院导致的随访信息不全等。因此，研究结果应解读为关联性而非因果关系。尽管如此，这项研究仍然为东南亚医院环境下的ADR监测模式提供了新的真实世界证据。研究者建议，未来应扩大参与强化监测的药师队伍，将监测范围扩展到门诊患者及其他高风险芳香族抗惊厥药物，并将治疗药物监测(TDM)与ADR监测相结合，构建更全面的用药安全保障体系。在无法普及基因检测的地区，基于临床风险因素的强化监测和高危人群筛查，是预防苯妥英钠相关严重不良反应、降低其致病率和死亡率的有效且实用的路径。
