《Autoimmunity Reviews》：The effect of Nintedanib on KL-6 levels in patients with interstitial lung disease: A systematic review and meta-analysis
编辑推荐：
抗纤维化治疗对间质性肺病患者KL-6水平影响及基线肺功能相关性研究。通过PRISMA流程筛选13项研究，元分析显示尼替尼白及抗纤维化治疗未显著改变血清KL-6水平（SMC 0.30，p=0.16），但剔除异常值后异质性降低。基线肺功能（FVC）与KL-6下降相关（β=-0.018，p=0.096）。研究证实KL-6在ILD预后评估中具有稳定性，但治疗响应监测价值有限，需更多标准化前瞻性研究验证。
玛丽亚·布特尔（Maria Boutel）|埃尔皮达·斯科瓦克利杜（Elpida Skouvaklidou）|斯蒂利亚尼·帕塔利杜（Styliani Partalidou）|阿芙罗迪蒂·布图（Afroditi Boutou）|卡特琳娜·M·安东尼奥（Katerina M. Antoniou）|伊奥安娜·卡茨吉安尼（Ioanna Katsigianni）|克里斯蒂娜·阿达米丘（Christina Adamichou）|西奥多罗斯·迪米特鲁拉斯（Theodoros Dimitroulas）
摘要
背景
间质性肺病（ILDs）是一类具有高发病率和死亡率的肺部疾病。抗纤维化治疗可以延缓ILD的进展。Krebs von den Lungen-6（KL-6）是一种从受损的肺泡上皮释放的循环糖蛋白，被认为是ILD疾病活动性和预后的有希望的生物标志物。然而，它在监测对抗纤维化治疗（特别是尼达尼布）的反应方面的作用仍不确定。
方法
根据PRISMA（PROSPERO CRD420251030451）指南，我们检索了截至2025年6月的PubMed、Cochrane CENTRAL和Scopus数据库中关于接受尼达尼布或吡非尼酮治疗≥6个月的ILD患者的研究，这些研究记录了治疗前后的KL-6水平变化。使用随机效应模型汇总了标准化平均变化（SMC）；同时评估了异质性（I2，τ2）和探索性元回归。
结果
共有13项研究（n = 732）符合纳入标准；其中5项研究被纳入元分析。尼达尼布组（4项研究）显示KL-6水平没有显著变化（SMC 0.30，95% CI ?0.12至0.71；p = 0.16），但异质性较高（I2 = 81.8%）。排除1项异常值后，效应减弱（SMC 0.08，95% CI ?0.13至0.28），异质性也降低（I2 = 25.9%）。在另外5项抗纤维化研究中，结果同样无显著差异（SMC 0.20，95% CI ?0.12至0.52；p = 0.21）。元回归分析表明，基线FVC较低的患者的KL-6下降幅度更大（β = ?0.018；p = 0.096），这解释了研究间约31%的变异。
结论
抗纤维化治疗似乎能够稳定ILD患者的KL-6水平，从而支持其作为预后指标的实用性。基线肺功能可能会影响KL-6的变化。需要更大规模、标准化的前瞻性研究来明确KL-6作为ILD治疗反应动态生物标志物的作用。
引言
间质性肺病（ILDs）是一组由不同肺部疾病组成的疾病，其特征是不同程度的炎症和纤维化，影响肺的间质。这些疾病可能由已知原因引起，如过敏性肺炎（HP）、药物引起的肺损伤或结缔组织疾病（CTD），也可能是特发性的，如特发性肺纤维化（IPF）[1]。尽管病因不同，ILDs通常具有共同的病理过程，包括肺泡上皮损伤、组织修复障碍、成纤维细胞增殖以及细胞外基质的过度沉积，最终导致肺实质结构变形[2]、[3]。其中，IPF是最常见且最具侵袭性的亚型，诊断后的中位生存期约为3至5年[4]。然而，其他ILDs（如与CTD相关的ILDs）也可能表现出类似的进行性纤维化特征和预后趋势[5]、[6]、[7]。
寻找能够提高诊断准确性、预后评估、疾病监测和治疗反应评估的血清生物标志物仍然是ILD管理中的关键未满足需求。最有前景的候选标志物之一是Krebs von den Lungen-6（KL-6），这是一种高分子量的黏蛋白型糖蛋白（MUC1），主要由受损或再生的II型肺泡细胞和支气管上皮表达。KL-6在上皮损伤后进入血液循环，是肺泡细胞损伤的敏感标志物[8]。在包括IPF、CTD-ILD和HP在内的多种ILD中，KL-6水平升高，其与疾病严重程度、高分辨率计算机断层扫描（HRCT）显示的纤维化范围、肺功能下降以及不良临床结果相关[9]、[10]。连续监测还表明，KL-6水平的升高可能预示着疾病进展和死亡风险的增加[11]。
尼达尼布是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可靶向血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和血管内皮生长因子（VEGF）受体，已被证明可以大约将IPF、系统性硬化症相关ILD（SSc-ILD）和其他进行性纤维化ILD患者的每年用力肺活量（FVC）下降速率减半[12]。尽管尼达尼布在减缓肺功能下降方面的疗效已得到充分证实，但关于其对循环生物标志物（如KL-6）影响的证据仍然有限[13]、[14]、[15]。
另一种获批的ILD治疗方法是吡非尼酮，这是一种口服抗纤维化药物。其治疗效果是通过抑制促纤维化细胞因子的产生、成纤维细胞增殖以及由转化生长因子-β（TGF-β）刺激的胶原合成来实现的。多项临床试验表明，吡非尼酮可以延长IPF患者的无进展生存期并延缓FVC的丧失。虽然吡非尼布和尼达尼布是两种主要的抗纤维化药物，但它们的作用机制、对生物标志物（如KL-6）的影响以及安全性特征仍需进一步研究以改善患者预后[16]。
鉴于KL-6作为疾病活动性、死亡风险和治疗反应替代标志物的潜在作用，综合现有关于尼达尼布对其影响的证据既具有时效性又具有临床意义。本系统评价和元分析旨在批判性地评估尼达尼布治疗对ILD患者血清KL-6水平的影响，并探讨其他可能的相关性。
注册信息
本系统评价和元分析遵循了系统评价和元分析的优先报告项目（PRISMA）声明（补充表1）以及Cochrane干预措施系统评价手册的要求。研究方案已提前在PROSPERO数据库中制定并注册（参考编号CRD420251030451）。
搜索策略
我们在截至2025年6月的PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials和SCOPUS数据库中进行了系统搜索。
搜索结果
初步数据库搜索共找到了2672条记录。删除了47篇重复文章，剩余文章根据标题和摘要进行了评估，其中37篇被选中进行详细的全文审查。最终有13项研究符合纳入标准，并被纳入系统评价，其中5项研究被纳入元分析（见流程图（图5）。（见图1、图2、图3、图4。）
研究特征
讨论
长期以来，KL-6一直被认为是间质性肺病最有前景的循环生物标志物之一，其在IPF中的浓度与死亡风险、肺功能下降和放射学疾病范围相关，使其成为潜在的预后和疾病监测标志物[10]、[11]。基线KL-6水平较高预示着疾病的进展和更差的预后，在CTD-ILD中也有类似的相关性[38]、[39]。KL-6还具有对患者进行分层的能力
结论
尽管有持续的证据表明KL-6可以反映疾病活动性和预后，但本评价和元分析并未发现尼达尼布或抗纤维化治疗对间质性肺病患者血清KL-6水平有统计学上的显著影响。可获取的研究数量较少、异质性较大，以及患者人口统计学特征、疾病亚型和测量方法的多样性都限制了汇总分析的准确性。尽管如此，这一发现仍具有重要的临床意义
资金支持
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。
人工智能披露
作者声明在准备本手稿过程中未使用任何人工智能（AI）工具或平台。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文报告工作的财务利益或个人关系。
致谢
无。
