综述：自身免疫、饮食与自噬

《Autoimmunity Reviews》：Autoimmunity, diet and autophagy

自噬作为营养与免疫交叉调控的关键机制，通过代谢信号通路（如mTORC1、AMPK、SIRT1）影响自身免疫疾病发生发展。营养失衡（缺乏维生素D、锌等或肥胖相关饮食）可致自噬功能紊乱，引发慢性炎症、肠道菌群失调及抗原处理异常，最终破坏免疫耐受。研究提出精准免疫营养框架，结合遗传、菌群及代谢标志物指导个体化干预。

　　

Sébastien Blaise|Sylviane Muller

摘要

自噬是一种高度保守的溶酶体回收途径，它将营养物质的可用性与细胞质量控制和免疫调节联系起来。越来越多的证据表明，自噬是饮食因素影响代谢炎症以及自身免疫疾病中免疫耐受性维持或破坏的核心机制。本文综述了当前关于营养如何通过调节免疫组织和代谢组织中的自噬途径来影响自身免疫易感性和疾病活动的分子和细胞层面的认识。饮食信号对免疫稳态具有双向且依赖具体情境的作用。关键微量营养素（包括维生素D、锌、硒和欧米伽-3脂肪酸）的缺乏会损害免疫调节回路，并促进促炎细胞因子的产生。相反，过度营养、肥胖和西方化饮食模式会引发慢性低度炎症，破坏上皮屏障的完整性，并改变肠道微生物群，从而加剧全身免疫激活和自身抗体相关通路。本文描述了主要的自噬程序，并强调了它们在淋巴细胞存活和记忆、抗原呈递以及细胞因子调节中的作用。遗传学和实验证据表明，自噬缺陷和溶酶体功能障碍会改变抗原处理方式，并持续引发病理性的免疫激活。文章还讨论了通过营养感应通路（特别是雷帕霉素复合体1的靶点、AMP激活的蛋白激酶和sirtuin 1）对自噬的调控。基于禁食的策略和限时进食可能增强自噬能力，而高血糖、致肥胖的饮食则会抑制自噬并加剧氧化应激和内质网应激。最后，本文提出了一个精准免疫营养框架，该框架整合了遗传易感性、微生物群特征、代谢谱型和自噬生物标志物，以指导自身免疫疾病的个性化辅助治疗。

引言

如今人们普遍认识到营养与免疫之间存在密切关系。几十年来，人们已经认识到营养不良会增加感染的易感性[1]。然而，这种关系远远超出了传统的能量和营养缺乏范畴。多种饮食和营养因素可以通过调节免疫耐受性、影响抗原呈递以及决定对自身免疫和慢性低度炎症的易感性来塑造免疫功能[2][3][4][5]。这种持续的炎症状态与急性且自限性的炎症不同，它会破坏免疫稳态和机体对感染的防御能力，并与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病、抑郁症、肌肉减少症、骨质疏松症和自身免疫性疾病等重大非传染性疾病的发展有关[5]。在这篇综述中，我们探讨了自身免疫、饮食以及一种重要的细胞现象——自噬，自噬是一种维持细胞稳态的保守溶酶体回收途径[6]。某些食物可以通过与抗氧化活性和自噬相关的氧化还原敏感性和信号机制有效刺激自噬。相反，其他食物中含有可以减弱过度自噬活性的分子，这在特定的免疫介导的病理过程中可能具有重要意义。

本文旨在描述饮食在自身免疫性疾病（ADs）中的分子和细胞基础，特别关注作为自身免疫触发因素或驱动因素的自噬相关机制。本文还旨在探讨未来研究的方向，包括寻找新的药物分子，以保护有遗传易感性的人群或生活在污染严重或高压力环境中的个体免于发展成自身免疫性疾病。具体来说，我们首先研究了营养与自身免疫之间的关系，然后描述了饮食如何调节自噬过程，并讨论了自噬机制的失调如何深刻影响自身免疫性疾病的发病机制。此外，我们还讨论了针对线粒体和溶酶体自噬途径的新兴治疗方法，这些方法可能在营养背景下为有效和安全地调节自身免疫性疾病提供新的策略。

章节摘录

营养与自身免疫

在本节中，我们探讨了通过代谢、氧化还原和表观遗传机制调节免疫稳态的具体饮食模式和营养失衡。营养不足或过量都会破坏免疫耐受性，从而将营养信号与自身免疫性疾病的起始或持续发展联系起来。

营养在塑造免疫功能方面起着基础性作用，包括炎症和免疫耐受性[2][3][4][6][7][8][9]。饮食因素与免疫系统之间的相互作用...

免疫细胞中的自噬形式和功能

自噬是一种自我消化的过程，涉及溶酶体对细胞内成分的降解。这是一种高度保守的真核细胞回收过程，迄今为止已鉴定出由40多个自噬相关基因（Atg基因）编码的数十种酶[23][24]。这些酶以精确协调的方式发挥作用（图2）。通过降解细胞质中的细胞器和大分子（蛋白质、多糖、脂质和核酸）...

营养对自噬的调节

许多细胞内外因素都能强烈调节自噬，这对生物体适应或克服不利条件非常重要[101]。营养状态是自噬活性的最强调节因素之一，它将环境输入与细胞内代谢适应联系起来。营养调节通过关键的营养感应通路（尤其是雷帕霉素复合体1（mTORC1）和...

饮食、自噬和自身免疫病理之间的相互作用

饮食、自噬和自身免疫通过营养感应通路相互作用，这些通路紧密调节免疫细胞的代谢、功能和自我耐受性。模拟禁食的饮食和生酮饮食等营养干预主要通过抑制mTORC1和激活AMPK及SIRT1信号通路来激活自噬。这些变化有助于清除受损的细胞器和错误折叠的蛋白质，减少促炎细胞因子的产生，并提高抗原呈递的准确性...

自噬的治疗性调节：从饮食到精准医疗

如上所述（第3.3节），遗传学研究发现了ATG基因（如ATG5、ATG16L1和ULK1）中的多态性与自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病和多发性硬化症）的易感性增加有关[211][212][213][214]。这些遗传变异导致的自噬失调会损害凋亡物质的清除，改变抗原呈递，并破坏细胞因子平衡，从而导致免疫激活过度或不足。

未来研究方向

关于自身免疫、饮食干预和自噬之间相互作用的未来研究和临床实践应关注几个关键领域。首先，由于现有证据主要来自临床前模型或间接评估，因此需要设计严谨的、针对特定疾病的临床试验，直接测量接受间歇性禁食、热量限制和抗炎等饮食干预的自身免疫性疾病患者的自噬生物标志物。

最终评论和结论

自噬在代谢、免疫调节和细胞质量控制之间起着关键作用。通过协调细胞内成分的降解和回收，自噬维持能量平衡，限制氧化应激，并确保清除具有潜在毒性的自身抗原和受损细胞器。这一过程的失调会导致慢性炎症、免疫耐受性的丧失以及自身反应性淋巴细胞的持续存在，这些都是...

资助

Muller的实验室得到了以下机构的支持：法国国家科学研究中心（CNRS）；斯特拉斯堡大学高级研究所（USIAS）；跨学科主题研究所IMS，该研究所是斯特拉斯堡大学、法国国家科学研究中心（CNRS）和Inserm（ANR-10-IDEX-0002项目）以及SFRI（STRAT'US项目，ANR-20-SFRI-0012）的合作成果；法国大东部大区；法国国家研究署（ANR-21-CE17-0026）；欧盟区域发展基金...

声明

图1和图2是用BioRender软件制作的。在写作过程中没有使用人工智能或人工智能辅助技术。

未引用参考文献

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利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

我们感谢Vania Borba（以色列Tel-Hashomer Sheba医学中心的Zabludowicz自身免疫疾病中心）和Pedro Carrera-Bastos（西班牙马德里欧洲大学生物医学与健康科学学院）对我们综述的认真审阅和宝贵建议。同时，我们也感谢Vania Borba和Dylan Mastrippolito（斯特拉斯堡）协助制作图1和图2。由于篇幅限制，我们未能提及某些同事的工作，对此表示歉意。