《Best Practice & Research Clinical Rheumatology》：A practical clinical approach to the diagnosis and management of morphea (localized scleroderma)
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皮肤硬化症（morphea）是一种异质性自身免疫性疾病，临床表现为皮肤及皮下组织硬化，儿童和成人患病率及临床表现差异显著。诊断依赖临床评估和皮肤活检，但缺乏特异性生物标志物。治疗包括局部药物（如激素、钙调磷酸酶抑制剂）和全身免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、来氟米特），生物制剂和靶向药物用于难治性病例。需多学科协作，早期干预以减少功能障碍和永久性损伤，当前仍缺乏标准化评估工具和精准预测模型。
Caterina Matucci-Cerinic|Dan Lipsker|Clara Malattia|Giorgia Martini
意大利热那亚IRCCS Giannina Gaslini研究所，UOC风湿病学和自身炎症性疾病部门
摘要
硬皮病（Morphea），也称为局限性皮肤硬化症，是一组异质性的炎症性和纤维化皮肤病，其特征是组织受累程度不一，临床病程也各不相同。由于发病隐匿、鉴别诊断范围广泛以及缺乏经过验证的疾病活动生物标志物，诊断延误仍然较为常见。因此，临床评估依赖于专家的判断，并辅以临床评分系统和选定的影像学技术。治疗方案根据疾病亚型、活动程度、受累深度以及不可逆损伤的风险而定，从针对局限性和表浅性病变的局部治疗到针对深层、线性、广泛性和全身性硬皮变体的系统性免疫抑制治疗都有应用。目前，甲氨蝶呤联合全身性皮质类固醇是首选的治疗方案；而对于难治性病例，越来越多地使用霉酚酸酯和生物制剂或靶向合成药物。本文全面总结了硬皮病的流行病学特征、临床谱系、诊断方法及管理策略，并重点介绍了最新的治疗进展和尚未满足的临床需求。
引言
硬皮病（Morphea），也称为“局限性皮肤硬化症”（LS），是一组影响皮肤、皮下组织，有时还会累及深层解剖结构的硬化性炎症性疾病，最终可能导致局部硬化和萎缩。使用“Morphea”这一术语比“LS”更为准确，因为后者常与系统性硬化症（SSc）混淆，容易引起误解。
根据受累组织（真皮、皮下脂肪、筋膜、肌肉、关节、骨骼）的不同，硬皮病的表现从表浅的局限性斑块到深层的致残性病变不等，尤其在儿童中，后者可能影响生长发育并导致长期的功能障碍[1]。与SSc不同，硬皮病多发生在儿童期，且几乎不会累及内脏器官，尽管有时可检测到特定的自身抗体。硬皮病被认为是一种自身免疫性疾病，且与其他自身免疫性疾病存在较高的重叠率。
在成人中，斑块型硬皮病更为常见，而线性/节段型硬皮病则更多见于儿童。硬皮病与硬化性苔藓（lichen sclerosus）存在重叠，超过40%的斑块型硬皮病患者同时伴有硬化性苔藓，后者有可能发展为外阴鳞状细胞癌，需要及时治疗和密切随访[2]。
硬皮病的诊断主要基于临床表现，不同亚型的病变部位、范围及组织受累深度各不相同。疾病初期可能隐匿发作，导致鉴别诊断范围广泛，从而可能延误诊断并引发并发症。鉴于临床异质性和病程的多样性，采用结构化的多学科诊断方法至关重要。
目前尚未发现可靠的疾病活动生物标志物，疾病评估主要依赖于临床医生的经验。虽然已有多种工具（如局限性皮肤硬化症评估工具LoSCAT、红外热成像等技术）被提出，但这些方法无法全面反映所有亚型的疾病特征，区分疾病活动与不可逆损伤在临床实践中仍具挑战性。
治疗选择取决于疾病亚型、范围、深度及损伤风险。对于轻度病变，局部治疗可能足够；但对于广泛或深层病变，通常需要系统性免疫抑制治疗。然而，治疗反应存在个体差异，预后预测因素不明确，最佳治疗时长也尚无定论。延迟诊断或初始治疗不当可能导致不可逆的美容、骨骼和功能障碍，尤其是在儿童期发病的线性硬皮病中。
迄今为止，针对不同年龄段LS亚型的相关临床特征的系统评估研究较少，多数研究仅针对儿童或成人患者。因此，尤其是较少见亚型的患者人群的人口统计学、临床特征和预后数据仍不充分。
本文旨在提供关于硬皮病的最新临床诊断方法和治疗管理的全面概述，整合现有证据，突出未满足的临床需求，并为临床医生提供实用建议。
临床分类
硬皮病根据病变在皮肤和皮下组织中的范围和深度可分为不同类型。多年来，人们提出了多种分类标准，包括1995年的Peterson标准[3]、2006年的青少年LS标准（Padua标准）[4]、2017年的欧洲皮肤病论坛（EDF）指南[5]以及2024年的德国S2K指南[1]等。
流行病学
硬皮病是一种罕见的结缔组织疾病，影响成人和儿童，其中约三分之二的病例发生在成人中，成人发病率约为每百万人4至27例[7]，儿童则为每百万人2至3.4例[8,9]。成人发病中位年龄为45岁[10]，儿童为7.3岁（也有新生儿发病的报道[11]）。该疾病在成人和儿童中发病率均较高。
临床表现
所有类型的硬皮病均经历早期炎症阶段，随后发展为硬化和萎缩，不同类型的临床表现因受累深度而异。
实验室检查
基线实验室检查（如全血细胞计数、肾功能和肝功能检测、肌酸激酶水平及尿液分析）通常正常。在嗜酸性筋膜炎患者中，血液嗜酸性粒细胞增多和红细胞沉降率升高是疾病早期的特征。线性及深层硬皮病患者还可能出现高嗜酸性粒细胞血症、急性期反应物升高和高丙种球蛋白血症[1,13]。部分患者可检测到自身抗体。皮肤外表现
成人患者中皮肤外表现较为罕见，而儿童患者中约有五分之一出现皮肤外表现。在一项涉及750名青少年LS患者的研究中，分别观察到关节（47.2%）、神经系统（17.1%）、血管（9.3%）、眼部（8.3%）、胃肠道（6.2%）、心脏（1%）和肾脏（1%）受累[38]。线性硬皮病与皮肤外表现的相关性更高，这解释了其在儿童中的高发率。
关节受累在硬皮病中较为常见。
与其他自身免疫性疾病的关联
LS患者中其他自身免疫性疾病的发病率较高[45]，尤其是银屑病、斑秃、白癜风、甲状腺炎、干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症。这种关联在成人（29%）中更为普遍，而在儿童（3%）中较少见，且在广泛性硬皮病中更为常见[12]。诊断方法
硬皮病的诊断主要依靠临床表现，必要时可通过皮肤活检确认。目前尚无特定的血清学或诊断检测方法。详细的皮肤检查是准确诊断和制定治疗策略的关键。鉴别诊断
LS的鉴别诊断范围广泛，取决于疾病所处的阶段（早期红斑期、色素沉着期或萎缩期）及类型（局限性、广泛性或PRS型）。实际治疗管理
硬皮病的治疗方案取决于病变类型、部位、数量、深度和范围。2017年EDF发布了成人硬皮病的治疗指南[5]，2019年发布了青少年LS的治疗指南[46]，2024年S2K指南为儿童和成人提供了统一的治疗建议[1]。对于不涉及美容区域的局限性/斑块型活动性硬皮病，初期可仅采用局部治疗，必要时可升级为系统性治疗。预后
除全身性硬皮病外，硬皮病通常不危及生命。局限性/表浅型硬皮病预后良好，但可能呈慢性病程；其他类型则可能呈复发-缓解交替的病程，长期可能导致严重的功能障碍、外观问题、心理压力和患者生活质量下降[130-132]。然而，目前仍存在许多未满足的临床需求，尤其是在诊断、预后和治疗方法方面。作者贡献声明
Caterina Matucci-Cerinic：负责撰写初稿、数据整理和概念构思。Dan Lipsker：负责撰写、编辑和数据整理，以及概念构思。Clara Malattia：负责撰写、编辑和数据整理，以及概念构思。Giorgia Martini：负责撰写、编辑和数据整理，以及概念构思。资金声明
作者声明本文未接受任何资助。利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的财务利益或个人关系。致谢
作者感谢患者及其家属对硬皮病研究的宝贵贡献，以及他们对临床图像发布的同意。
