综述：S100A4：一种在癌症、纤维化和抗病毒免疫交叉点发挥作用的钙结合蛋白

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：S100A4: A Calcium-Binding Protein at the Crossroads of Cancer, Fibrosis, and Antiviral Immunity

S100A4是钙结合蛋白，通过调控胞内肌动蛋白网络和分泌损伤相关分子模式（DAMP）驱动肿瘤转移和纤维化，同时其免疫佐剂特性可增强黏膜与系统性免疫应答。

　　

陶英英|舒建红|何玉龙|冯华鹏|吴莉

浙江科技大学生命科学与医学学院生物药学系，中国杭州310018

摘要

S100A4是一种钙结合蛋白，在细胞迁移和细胞骨架动态中起着关键作用，它通过与肌动蛋白-肌球蛋白细胞骨架的直接相互作用，并在细胞外作为损伤相关分子模式（DAMP）发挥作用。在这篇综述中，我们总结了S100A4的分子和结构特征，包括其关键的功能残基以及由钙结合诱导的构象变化。重要的是，我们详细阐述了S100A4如何发挥其功能：在细胞内，它与非肌肉型肌球蛋白IIA结合，破坏纤维组装并促进p53的降解；在细胞外，它与RAGE和TLR4等受体结合，强烈激活NF-κB和MAPK信号通路。因此，过表达的S100A4被广泛认为是不良预后标志物，会促进癌症转移、纤维组织重塑和严重的慢性炎症。此外，现有研究表明S100A4具有免疫调节特性，可能作为有效的黏膜疫苗佐剂，增强黏膜和系统免疫反应。

引言

S100A4，也被称为Mts1、metastasin、p9Ka、Fsp1和calvasculin，属于S100蛋白家族，这是一类具有EF手结构域的钙结合蛋白[1]、[2]。该蛋白的分子量为11.5kDa。S100A4基因的鉴定始于20世纪80年代末的研究。最初，它被描述为一种与生长相关的mRNA，在静息小鼠成纤维细胞受到血清刺激后其表达量增加[3]。后续的全面研究证实，S100A4能够直接增强多种肿瘤细胞的转移能力[4]。不久之后，Ebralidze等人独立分离出了这个基因（当时命名为mts1），并首次证明了其在具有转移潜能的细胞中的高表达[5]。 到目前为止，研究人员已经在人类中发现了超过20种不同的S100蛋白家族成员[6]。“S100”这一名称来源于该家族中最早被纯化的蛋白质，这些蛋白质最初从脑组织中提取，并发现能够溶解在饱和硫酸铵中[7]、[8]。其中，S100A4属于S100蛋白家族中的钙结合亚组[9]。在肿瘤发生过程中，S100A4的亚细胞定位非常动态，这严格决定了它的病理功能。它可以在细胞质、细胞核和细胞外空间中被检测到[10]。从机制上讲，S100A4通过特定的分子相互作用驱动肿瘤进展和多种生物过程：在细胞质中，它通过与非肌肉型肌球蛋白IIA（NMIIA）和F-actin结合来破坏细胞骨架组装；在细胞核中，它通过与p53相互作用并促进其降解来抑制细胞凋亡；在细胞外空间，它作为分泌的损伤相关分子模式（DAMP）发挥作用，与RAGE和TLR4受体结合，激活NF-κB和MAPK信号通路。通过这些途径，S100A4在多种人类非传染性疾病（NCDs）的发病机制中起着关键作用，包括癌症、严重的炎症反应和心血管疾病[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]。重要的是，S100A4通过促进肿瘤转移直接促进疾病进展。尽管最近有许多优秀的出版物和综述全面总结了S100A4在肿瘤学和纤维化中的作用，但本文旨在探讨其在宿主防御中的未被充分研究的潜力[17]、[18]、[19]。然而，现有的综述很少系统地分析S100A4在抗病毒宿主防御中的功能，其作为黏膜疫苗佐剂的转化潜力至今也未在任何综述文章中得到全面分析和探讨。具体来说，我们及时总结了S100A4在抗病毒免疫中的新兴机制——尤其是在流感感染期间——并对其作为黏膜疫苗佐剂的新颖转化潜力进行了批判性评估。在慢性病理条件下（例如癌症和纤维化），S100A4作为损伤相关分子模式（DAMP）推动疾病进展，成为需要抑制的治疗靶点。相反，在急性感染期间（例如流感病毒侵袭），S100A4作为黏膜佐剂和保护屏障，激活抗原呈递细胞（APCs），调节Th1/Th2平衡并诱导CD8+ T细胞免疫。此外，我们对不同疾病模型中的现有转化证据进行了全面评估，提供了不同于现有文献的独特和前瞻性的视角。

S100A4蛋白的结构特征

S100A4是一种小的Ca²⁺结合蛋白，属于S100家族，长度约为101个氨基酸[20]。每个单体包含两个EF手结构域（一个“伪”EF手结构域/S100手结构域和一个典型的EF手结构域），并以反平行同二聚体（X型四螺旋束）的形式存在[21]。 每个S100A4主要由四个α螺旋和一个短β链组成，这个β链形成一个反平行的β折叠片，将两个EF手结构域连接起来[22]。两个单体通过它们的第一个

S100A4在细胞生物学中的关键功能

S100A4是细胞生物学中的一种重要蛋白，因为它能增加细胞的迁移能力和侵袭性[88]。作为细胞内蛋白，它通过与F-actin、非肌肉型肌球蛋白重链以及cofilin结合来调节细胞骨架的组织[89]。作为细胞外蛋白，S100A4可以被分泌出来，与晚期糖基化终产物受体（RAGE）和Toll样受体4（TLR4）结合，从而启动一系列信号，增加细胞的迁移能力

与S100A4相互作用的宿主因子

S100A4促进细胞迁移的核心机制是通过直接调节肌动蛋白-肌球蛋白细胞骨架。S100A4以钙依赖的方式与非肌肉型肌球蛋白IIA的C末端尾部结合，从而破坏肌球蛋白纤维的组装[17]、[23]。这导致收缩力的改变和细胞迁移能力的增强。同时，S100A4还可以与F-actin相关蛋白（包括actin和粘附蛋白）结合，破坏应力纤维并促进膜膨出

S100A4与疾病进展

为了全面概述S100A4的转化应用前景，我们总结了当前关于S100A4在本文讨论的主要疾病领域中的证据强度（体外、体内啮齿动物模型和人类观察研究）（表4）。

结论与展望

S100A4最初被鉴定为与转移相关的转录本mts1，现在被认为是一种具有复杂双重功能的多效钙结合蛋白。在细胞内，它通过NMIIA相互作用调控细胞骨架动态；在细胞外，它作为损伤相关分子模式（DAMP）发挥作用，与RAGE和TLR4等受体结合，驱动炎症和纤维化中的NF-κB和MAPK信号通路。除了其在癌症和心血管病理中的已知作用外，新兴的研究表明

CRediT作者贡献声明

陶英英：撰写——初稿，研究。 舒建红：研究。 何玉龙：研究。 冯华鹏：撰写——审稿与编辑，监督，资金获取，概念构思。 吴莉：撰写——审稿与编辑，资金获取，概念构思

未引用的参考文献

[154]、[156]。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：32302904，针对L.W.）、浙江省自然科学基金（项目编号：LQ22C180003和LY22C180002，针对H.F.）、浙江省“先锋”和“领头雁”研发计划（项目编号：2023C02047和2025C01138）以及浙江科技大学生命科学基金会（项目编号：20042220-Y）的支持。

利益冲突声明

所有作者声明没有利益冲突。

致谢

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