《Biochemical Pharmacology》：Molecular mechanisms of skeletal muscle atrophy: clinical challenges and future therapeutic strategies
编辑推荐：
骨骼肌萎缩由蛋白质合成降解失衡引发，涉及UPS、ALP及calpain/caspase系统，受IGF-1/PI3K/Akt/mTOR等信号通路调控。新机制包括氧化应激、线粒体功能障碍及表观遗传改变。当前挑战包括机制复杂性、模型与临床差距及疗法局限性。未来需整合多组学、人源模型及联合疗法（药物-营养-运动），推进精准治疗。
Jiahuan Gong|Xinlei Yao|Tongxin Shang|Xia Li|Bingqian Chen|Hualin Sun
江苏省组织工程与神经再生重点实验室，教育部神经再生重点实验室，神经再生协同创新中心，南通大学，江苏省南通市226001，中国
摘要
骨骼肌萎缩以肌肉质量和功能的丧失为特征，是慢性疾病、衰老和废用的一个严重问题。其根本原因在于蛋白质降解速率持续超过合成速率。主要的驱动因素包括蛋白水解系统的过度激活：泛素-蛋白酶体系统（UPS）、自噬-溶酶体途径（ALP）和钙蛋白酶/半胱天冬酶级联反应。这些系统受复杂的信号网络的调控。合成代谢途径如胰岛素样生长因子1/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（IGF-1/PI3K/Akt/mTOR）通路促进蛋白质合成，而分解代谢途径（包括FoxO、肌抑素/激活素-Smad、核因子κB（NF-κB）和Janus激酶/信号转导子和转录激活因子（JAK/STAT））则增强蛋白质分解。最新研究表明，氧化应激、线粒体功能障碍、慢性炎症、内质网应激、表观遗传改变和程序性细胞死亡（如铁死亡、焦亡）在病理过程中起着重要作用。将这些机制见解转化为有效疗法面临诸多挑战：分子途径之间的复杂相互作用、临床前模型与人类疾病之间的差异以及现有干预措施的局限性。尽管运动、药物和营养疗法有一定效果，但其适用性和有效性往往受到限制。许多新兴策略（如干细胞和外泌体疗法、线粒体质量控制及表观遗传调控）仍处于探索阶段。未来的进展需要多维度的方法：利用多组学技术解析机制异质性并识别生物标志物；开发与人类疾病相关的模型；以及开创组合和精准疗法。整合这些努力对于推进骨骼肌萎缩的预防和治疗至关重要，最终改善患者预后。
引言
骨骼肌约占成人体重的40%，对运动和代谢调节至关重要。其质量维持依赖于蛋白质合成与降解之间的动态平衡[1]、[2]。这种平衡在多种情况下会被打破，例如慢性疾病（如癌症、心力衰竭）、衰老（肌少症）和废用（如固定不动），导致蛋白质净损失和随之而来的骨骼肌萎缩[1]、[3]。临床表现不仅包括肌肉质量和纤维大小的减少，还伴有无力、疲劳和功能能力下降，严重影响生活质量并带来巨大的社会经济负担[1]、[4]。分子病理机制涉及蛋白水解机制的协调激活以及蛋白质合成的抑制。泛素-蛋白酶体系统（UPS）、自噬-溶酶体途径（ALP）和钙蛋白酶/半胱天冬酶系统是蛋白质分解的主要执行者[5]、[6]。它们的活性由复杂的信号网络精确调控。合成代谢信号（主要通过IGF-1/PI3K/Akt/mTOR通路）促进合成并抑制降解。相反，分解代谢信号（由FoxO转录因子、肌抑素/激活素-Smad、NF-κB和JAK/STAT通路介导）在炎症和营养缺乏等应激因素的作用下被激活，从而上调蛋白水解系统并下调合成代谢信号[6]、[7]。最新研究进一步强调了氧化应激、线粒体功能障碍、慢性低度炎症、内质网应激（ERS）、表观遗传重编程以及新型程序性细胞死亡（如铁死亡和焦亡）的贡献[8]、[9]、[10]。这些因素在复杂的调控网络中相互作用，使得肌肉萎缩的病理生理学变得复杂。
将这些分子理解转化为有效的临床干预措施仍然具有挑战性，主要受到三个瓶颈的阻碍：首先，不同病因下的机制高度复杂且异质性强，炎症和氧化应激等途径会形成自我强化循环，使目标识别变得困难[9]、[11]；其次，存在显著的转化差距，大多数机制见解来自年轻的急性动物模型，而人类萎缩通常在老年人或合并症患者中缓慢发展，这解释了为什么有前景的临床前候选药物（如肌抑素抑制剂）在人体试验中经常失败[12]、[13]；最后，现有治疗手段存在局限性。运动虽然有效，但对于重症患者往往不切实际[4]；药物方法可能存在脱靶效应，营养干预结果也不一致[13]、[14]。尽管新兴方法（如干细胞疗法、基因编辑）具有潜力，但在安全性、递送和可扩展性方面仍面临挑战[15]、[16]。因此，克服这些瓶颈需要跨学科合作和创新研究途径。
为应对这些挑战，未来的研究必须在三个关键维度上取得进展：深化机制探索、加强临床转化和开创创新疗法。研究人员迫切需要运用多组学和系统生物学方法，整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和表观基因组学数据，系统绘制不同萎缩亚型的动态分子网络图谱，从而识别特定生物标志物和关键驱动节点[17]、[18]。同时，必须加强临床转化能力，开发并验证更能模拟人类病理生理的模型（如人源化模型和3D类器官），并推动大规模临床研究和生物库建设。这些努力将有助于验证基础研究发现并揭示人类萎缩的真实特征[12]、[19]。在治疗策略方面，应积极探索“药物-营养-运动”联合干预模式，并积极研发创新疗法，包括针对表观遗传调控（如LncRNA和m6A修饰），以及细胞和基因疗法（如干细胞衍生外泌体和CRISPR基因编辑）。此外，关注线粒体质量控制（包括线粒体动态和移植）也至关重要。从天然产物中发现新的生物活性物质同样关键[20]、[21]、[22]。这种综合方法对于实现精准预防和治疗至关重要，最终改善患者预后和生活质量。
部分摘要
骨骼肌约占成人体重的40%，对运动和代谢调节至关重要。其质量维持依赖于蛋白质合成与降解之间的动态平衡[1]、[2]。这种平衡在多种情况下会被打破，例如慢性疾病（如癌症、心力衰竭）、衰老（肌少症）和废用（如固定不动），导致蛋白质净损失和骨骼肌萎缩[1]、[3]。临床表现不仅包括肌肉质量和纤维大小的减少，还包括无力、疲劳和功能能力下降，严重影响生活质量并带来巨大的社会经济负担[1]、[4]。分子病理机制涉及蛋白水解机制的协调激活以及蛋白质合成的抑制。泛素-蛋白酶体系统（UPS）、自噬-溶酶体途径（ALP）和钙蛋白酶/半胱天冬酶系统是蛋白质分解的主要执行者[5]、[6]。它们的活性由复杂的信号网络精确调控。合成代谢信号（主要通过IGF-1/PI3K/Akt/mTOR通路）促进合成并抑制降解。相反，分解代谢信号（由FoxO转录因子、肌抑素/激活素-Smad、NF-κB和JAK/STAT通路介导）在炎症和营养缺乏等应激因素的作用下被激活，从而上调蛋白水解系统并下调合成代谢信号[6]、[7]。最新研究扩展了这一观点，强调了氧化应激、线粒体功能障碍、慢性低度炎症、内质网应激（ERS）、表观遗传重编程以及新型程序性细胞死亡（如铁死亡和焦亡）的贡献[8]、[9]、[10]。这些因素在复杂的调控网络中相互作用，使得肌肉萎缩的病理生理学变得复杂。
将这种分子理解转化为有效的临床干预措施仍然具有挑战性，主要受到三个瓶颈的阻碍：首先，不同病因下的机制高度复杂且异质性强，炎症和氧化应激等途径会形成自我强化循环，使目标识别变得困难[9]、[11]；其次，存在显著的转化差距，大多数机制见解来自年轻的急性动物模型，而人类萎缩通常在老年人或合并症患者中缓慢发展；最后，现有治疗手段存在局限性。运动虽然有效，但对于重症患者往往不切实际[4]；药物方法可能存在脱靶效应，营养干预结果也不一致[13]、[14]。尽管新兴方法（如干细胞疗法、基因编辑）具有潜力，但在安全性、递送和可扩展性方面仍面临挑战[15]、[16]。因此，克服这些瓶颈需要跨学科合作和创新研究途径。
为解决这些挑战，未来的研究必须在三个关键维度上取得进展：深化机制探索、加强临床转化和开创创新疗法。研究人员亟需运用多组学和系统生物学方法，整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和表观基因组学数据，系统绘制不同萎缩亚型的动态分子网络图谱，从而识别特定生物标志物和关键驱动节点[17]、[18]。同时，必须加强临床转化能力，开发并验证更能模拟人类病理生理的模型（如人源化模型和3D类器官），并推动大规模临床研究和生物库建设。这些努力将有助于验证基础研究发现并揭示人类萎缩的真实特征[12]、[19]。对于治疗策略，应积极探索“药物-营养-运动”联合干预模式，并积极研发创新疗法，包括针对表观遗传调控（如LncRNA和m6A修饰），以及推进细胞和基因疗法（如干细胞衍生外泌体和CRISPR基因编辑）。此外，关注线粒体质量控制（包括线粒体动态和移植）也至关重要。从天然产物中发现新的生物活性物质同样关键[20]、[21]、[22]。这种综合方法对于实现精准预防和治疗至关重要，最终改善患者预后和生活质量。
核心分子机制
骨骼肌萎缩是由于蛋白质降解速率持续超过合成速率造成的，这一过程涉及降解增加和蛋白质合成同步减少[5]、[6]。这一过程由三个主要的蛋白水解系统（UPS、ALP和钙蛋白酶/半胱天冬酶系统）协调完成，它们的激活和调控受一系列细胞内信号途径的调控。
主要现状与挑战
骨骼肌萎缩是多种慢性疾病、衰老和废用的常见并发症，严重影响患者的生活质量和临床结果。尽管对其分子机制的研究取得了显著进展，但将基础发现转化为临床应用仍面临挑战。目前，该领域面临三个主要瓶颈：机制网络的极端复杂性、动物模型与人类疾病之间的显著差异以及异质性
未来研究方向与新兴治疗途径
骨骼肌萎缩是多种疾病的常见病理状态，严重影响多发性慢性疾病患者和老年人的生活质量和临床结果。尽管现有研究已确定了几条核心调控通路，但在理解更深层次的机制、实现临床转化和开发创新疗法方面仍存在重大挑战。
结论
骨骼肌萎缩的研究已进入新阶段，从现象学描述转向深入的机制分析，从单一通路转向综合网络。我们对核心蛋白水解系统、关键信号通路以及新发现的机制（如氧化应激、线粒体功能障碍、炎症和表观遗传学）有了更深入的了解。然而，仍存在一些核心挑战，包括机制复杂性、临床前研究的局限性
作者贡献声明
Jiahuan Gong：撰写初稿、数据可视化、方法设计、实验设计。Xinlei Yao：撰写初稿、数据可视化、实验设计、资金筹集。Tongxin Shang：数据可视化、结果验证、实验设计。Xia Li：撰写初稿。Bingqian Chen：撰写、审稿与编辑、项目管理、资金筹集。Hualin Sun：撰写、审稿与编辑、资源获取、项目管理、资金筹集、概念构思。
资助
本研究得到了中国国家自然科学基金（编号32130060、82401633、82072160）、江苏省基础研究计划（编号BK20232023）、江苏省高校自然科学研究项目（编号24KJA310007、24KJB310013）、苏州市科技发展计划（编号SYW2024048）和南通市科技计划（编号20241118084）的资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究中的所有图表均使用BioRender.com生成。
