《Biochemical Pharmacology》：S100A8/A9: key regulatory factors in programmed cell death networks and disease progression
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程序性细胞死亡（PCD）调控中S100A8/A9的分子机制及其作为治疗靶点的研究进展，重点解析其通过TLR4/RAGE等受体激活NF-κB/ROS/PI3K/Akt等下游通路，介导凋亡/自噬/焦亡等六种PCD模式的作用，并探讨其在炎症性疾病和肿瘤中的干预潜力。
Jiewei Chen|Jingpu Zheng|Yizhen Li|Xiaochuan Liu|Jinsi Wang|Junjie Jiang|Suidong Ouyang|Jingying Zhang
广东医科大学附属第一医院，中国东莞523710
摘要
程序性细胞死亡（PCD）是多细胞生物体中一种关键的终末代谢途径，与多种生物过程密切相关。Calprotectin（S100A8/A9）属于S100蛋白家族，其在调节多种形式的PCD中起着关键作用。作为一种损伤相关分子模式（DAMP），S100A8/A9可与Toll样受体4（TLR4）和晚期糖基化终产物受体（RAGE）等受体结合，激活下游信号通路，如核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、活性氧（ROS）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）。通过这些通路，S100A8/A9介导多种细胞命运过程，包括凋亡、自噬、焦亡、铁死亡和泛死亡。针对S100A8/A9的干预策略在炎症性疾病和肿瘤模型中显示出潜在的治疗价值。本文综述了S100A8/A9在PCD调节中的分子机制和研究进展，探讨了其在不同细胞死亡模式中的协同作用，并讨论了其作为治疗靶点的应用前景，为相关疾病的机制分析和精准干预提供了见解和理论基础。
引言
程序性细胞死亡（PCD）是维持生物体生命系统的重要过程，涉及形态发生、组织稳态的维持以及有害细胞的清除。存在多种形式的PCD，包括凋亡、坏死、焦亡、铁死亡和自噬，它们在形态、生理和病理功能以及生化机制上存在差异[1]。这些通路的异常激活或抑制与多种疾病的发生和发展密切相关，包括炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、心血管疾病和癌症[2]、[3]。因此，理解和精确调控PCD已成为当前生物医学研究的重要焦点和挑战。Kerr等人[4]指出，凋亡作为一种基本的生物过程，对组织动态具有广泛影响，并讨论了其在癌症治疗中的潜力。Yuan等人[5]全面概述了各种细胞死亡通路，强调了它们在健康和疾病中的关键作用，以及非程序性细胞死亡机制（如兴奋性毒性和溶酶体细胞死亡）的重要性。此外，研究表明，细胞内金属离子的失调是触发PCD的关键机制。钙（Ca2+）、铁（Fe2+/3+）、铜（Cu+/2+）和锌（Zn2+）通过其独特的化学机制调节PCD[2]。
Calprotectin通常以异二聚体（S100A8/A9）的形式存在，由两种蛋白质S100A8和S100A9组成。这两种蛋白质都富含钙结合基序，在细胞内充当钙离子传感器，参与多种细胞内信号通路[6]。在细胞受到应激或损伤时，S100A8/A9可以主动分泌到细胞外，作为损伤相关分子模式（DAMPs），与Toll样受体4（TLR4）和晚期糖基化终产物受体（RAGE）等模式识别受体结合，从而激活下游信号通路，在炎症反应、免疫调节以及细胞增殖和分化等生理和病理过程中发挥关键作用[7]、[8]、[9]。Razmkhah等人[10]证明，S100A8和S100A9在血液系统恶性肿瘤中的异常表达会调节细胞功能和表型，促进恶性骨髓微环境的形成。Paramasivam等人[11]进一步发现，S100A8和S100A9在与钙离子（Ca2+）和锌离子（Zn2+结合后，会与TLR4、RAGE和CD36等PPR相互作用，从而影响类风湿性关节炎（RA）的发病机制。
最近的研究表明，S100A8/A9调节多种程序性细胞死亡（PCD）通路，其中主要形式涉及细胞和组分的降解。其调节作用也涉及其他具有特定特征的细胞死亡形式[12]、[13]。分析S100A8/A9在这些控制细胞死亡通路中的作用，有助于理解疾病的发展和变化过程[14]、[15]、[16]。了解S100A8/A9调节这些细胞死亡通路的机制，为疾病发病机制和进展提供了重要见解，并为开发针对S100A8/A9的治疗策略奠定了基础[13]。本文综述了该领域的最新发现，并讨论了未来的研究方向。
章节摘录
S100A8/A9的结构和功能特征
S100A8和S100A9是S100蛋白家族中两个结构高度相似的成员。这两种蛋白质主要以异二聚体形式存在，是中性粒细胞和单核细胞中最丰富的胞质蛋白之一。S100A8/A9的结构核心包含EF-hand钙结合结构域，每个亚基的N端和C端各有一个EF-hand基序，这些基序是钙离子（Ca2+的主要结合位点[17]。
S100A8/A9与凋亡
凋亡是一种程序性细胞死亡形式，其特征是细胞收缩、染色质浓缩、DNA片段化以及形成被邻近细胞吞噬的凋亡小体，从而在不引发炎症的情况下维持组织稳态[4]、[5]。S100A8/A9具有促凋亡和抗凋亡的双重功能，在特定条件下影响细胞命运。
有证据表明，S100A8/A9可以直接通过促凋亡途径调节细胞凋亡
S100A8/A9在调节PCD中的共同机制和治疗潜力
S100A8/A9作为一种多功能DAMP分子，通过相互连接的信号通路和分子机制调节多种形式的PCD，而不是单独发挥作用。全面理解这些共同的调节机制对于充分阐明S100A8/A9在疾病进展中的作用以及开发有效的治疗策略至关重要。
结论与展望
本文探讨了S100A8/A9在调节PCD中的多方面作用。S100A8/A9与TLR4和RAGE等模式识别受体相互作用，激活NF-κB、ROS、MAPK和PI3K/Akt等关键信号通路。通过这些通路，S100A8/A9调节多种形式的PCD，包括凋亡、自噬、坏死、铁死亡和泛死亡。值得注意的是，S100A8/A9在某些情况下表现出促凋亡活性，而在其他情况下则表现出依赖具体环境的效应
作者贡献声明
Jiewei Chen：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、研究设计、概念构建。Jingpu Zheng：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、研究设计、概念构建。Yizhen Li：数据可视化。Xiaochuan Liu：资源获取、资金申请。Jinsi Wang：研究实施。Junjie Jiang：资源提供。Suidong Ouyang：撰写 – 审稿与编辑、项目监督、方法设计、概念构建。Jingying Zhang：撰写 –
资助
本研究得到了国家自然科学基金（编号：82370039）、东莞市科技与社会发展计划（编号：20231800940152）、广东医科大学附属第一医院人才发展基金（编号：GCC2023013）、广东医科大学大学生创新创业培训计划（编号：GDMU2023200、GDMU2023348）以及广东省大学生创新创业培训计划的支持
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
