《Kidney and Dialysis》：Glucocorticoid-Related Adverse Events in ANCA-Associated Vasculitis
David Plappert,
Nico Schmid,
Severin Schricker,
Leonie Kraft,
Markus Ketteler,
J?rg Latus and
Moritz Schanz
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本项真实世界研究聚焦于评估在抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎(AAV)治疗中，长期使用糖皮质激素(GC)所导致的不良事件的发生率和影响。研究证实，累积GC剂量与感染、需要胰岛素治疗和抗高血压治疗升级显著相关，凸显了在当前治疗方案下患者面临的治疗相关危害。这为推行减量或免GC的新型治疗策略（如C5a受体拮抗剂avacopan）的必要性和临床价值提供了有力的数据支持，对改善AAV患者的长期预后具有重要意义。
在自身免疫性疾病领域，抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV)是一组累及中小血管的严重疾病。对于这些患者，糖皮质激素(glucocorticoids, GCs)长久以来都是治疗的基石。然而，这把“双刃剑”虽然能有效控制血管炎症，却也因其广为人知的毒性而让临床医生倍感棘手。高血糖、高血压、感染、骨质疏松……长期使用激素带来的副作用清单令人忧虑。尽管近年来诸如利妥昔单抗(rituximab)等新型疗法不断发展，但根据2021年的美国风湿病学会指南，GCs依然是治疗活动性重症AAV的核心药物。随着一种名为阿伐可泮(avacopan)的C5a受体拮抗剂的出现，一种可能替代或大幅减少GC用量的新策略成为可能。但要证明这种新策略的价值，一个关键问题是：在真实世界中，AAV患者因GC治疗所承受的实际负担究竟有多重？具体有哪些常见的毒性事件，它们的发生率如何，又与GC的使用存在怎样的关联？来自德国斯图加特罗伯特·博世医院的研究团队，开展了一项详实的单中心队列研究，旨在精确评估AAV患者中GC相关不良反应的发生率及其管理情况。这项研究结果发表在《Kidney and Dialysis》期刊上。
为了回答这些问题，研究人员系统性地回顾了2004年至2023年间在该中心就诊的74名AAV患者的医疗记录，中位随访时间长达8.3年。他们提取了超过15万个个体用药时间点，以精确计算患者的累积GC剂量（按泼尼松龙等效剂量计）。研究通过筛查病历，评估了新发及恶化的糖尿病(diabetes mellitus, DM)、动脉高血压(arterial hypertension, HTN)、感染和骨折的发生情况，并分析了这些事件与GC累积剂量的关联。统计方法包括卡方检验、t检验以及使用多项对数线性模型对慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)进行调整。
研究结果
3.1. 基线特征和一般状况
研究共纳入74例患者，其中最常见的AAV亚型是肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)，占65%。抗体状态以蛋白酶3(PR3)-ANCA阳性为主（61%）。患者中位随访时间为8.3年。
3.2. 临床表现和血管炎事件
随访期间，共观察到127次血管炎事件（包括初发和复发）。肾脏是最常受累的器官（初诊时69%），其次是肺部。28名患者（38%）经历了至少一次复发。
3.3. 糖皮质激素和其他免疫抑制治疗
所有患者（100%）均接受了泼尼松龙治疗。GC治疗的中位持续时间为2.9年，累积GC剂量平均为206 mg/kg泼尼松龙当量。
3.4. 糖尿病
研究中，34%的患者被诊断为糖尿病（均为2型）。其中，20%的患者是在AAV诊断和治疗后新发的DM。尽管糖尿病患者与非糖尿病患者之间的累积GC剂量无显著差异，但需要胰岛素治疗的糖尿病患者，其累积GC剂量显著高于仅需口服降糖药的患者（p=0.02）。
3.5. 动脉高血压
78%的患者在病历中被诊断为高血压。其中，51%的患者在AAV病程中新发了高血压。研究显示，需要升级抗高血压治疗方案的患者，其在血管炎事件后180天内的累积GC剂量显著高于治疗稳定或降级的患者（p<0.001），且在调整CKD后该关联仍然显著。
3.6. 感染
在随访期间，93%的患者（69人）共发生了325次感染事件，其中最常见的是呼吸道感染（占感染事件的72%）。85%的感染需要住院治疗或为院内获得。分析表明，发生感染的患者，其在血管炎事件后180天内的累积GC剂量显著更高（p=0.002）。
3.7. 骨折
观察期内，22%的患者发生了骨折。然而，在血管炎事件后180天内，骨折患者与无骨折患者的累积GC剂量无显著差异。
结论与讨论
本研究表明，在AAV患者中，GC相关不良反应的发生率非常高。研究提供了真实世界数据，证实了累积GC剂量与几种关键临床结局的关联：更高的累积剂量与需要胰岛素治疗、抗高血压治疗升级以及感染发生显著相关。这凸显了GC治疗在控制血管炎的同时所带来的显著治疗相关危害。
研究在讨论中指出，GC治疗与代谢综合征的联系已被充分证实，本研究的发现支持了这一观点。尽管研究因缺少完全免GC的对照组，未能显示糖尿病患者整体GC剂量更高，但胰岛素依赖与高累积剂量的关联，提示GC加剧了胰岛素抵抗的严重程度。对于高血压，尽管所有患者GC剂量均不低，但治疗升级与更高剂量相关，这可能增加了本已脆弱（合并DM、CKD等）患者群体的心血管风险。感染是AAV患者发病和死亡的重要原因，本研究观察到的高感染率及其与GC剂量的关联，强烈支持采用减量策略以降低此类风险。虽然骨折是已知的GC副作用，但本研究未发现剂量关联，这可能与骨折风险在低剂量GC下即已升高，以及缺乏GC-free对照组有关。
该研究存在一些局限性，例如作为回顾性研究，部分GC剂量是推断得出的，且缺乏与减量或免GC治疗组的直接对比。然而，其核心结论明确有力：AAV患者承受着沉重的GC相关毒性负担，且多种不良结局与GC累积剂量相关。这为当前指南推荐的GC减量方案以及新兴的免GC治疗策略（如使用avacopan）提供了至关重要的现实依据。最终，采用减量甚至免GC的治疗策略，对于降低AAV患者的长期治疗相关发病率具有重要的临床意义。未来的研究需要在真实世界环境中进一步评估avacopan等新疗法与传统GC疗法在常见毒性方面的差异。
