利用机器学习和拓扑描述符对肝移植受者的免疫抑制药物进行预测建模

《Biomedical Signal Processing and Control》：Predictive modeling of immunosuppressive medication using machine learning and topological descriptors for liver transplant recipients

肝移植术后免疫抑制药物理化性质预测研究提出融合图论拓扑指标与集成机器学习的新框架，基于度中心性构建分子描述符，通过随机森林和极端梯度提升机学习模型实现分子量、沸点等关键理化性质的高精度预测（R2＞0.99，MAE＜0.5），验证了拓扑指数理论与机器学习结合的有效性。

　　

R. Thamizhmaran|G. Kalaimurugan|A. Yuvaraj|Kinkar Chandra Das

印度泰米尔纳德邦韦洛尔市蒂鲁瓦卢瓦拉大学数学系，邮编632 115

摘要

免疫抑制疗法对于肝脏移植后的长期移植物存活至关重要，但由于复杂的结构-性质关系，优化药物选择和剂量仍然具有挑战性。现有的定量结构-性质关系（QSPR）研究往往依赖于有限的描述符或线性模型，这限制了预测的准确性和实际应用价值。在这项工作中，我们提出了一个结合图论和机器学习的框架，用于模拟临床批准的免疫抑制药物（他克莫司、环孢素和泼尼松）的物理化学性质。基于度的拓扑指数通过可复制的Python框架进行了分析计算，并作为分子描述符用于监督学习模型中。线性回归作为基线方法，而随机森林和极端梯度提升算法则能够捕捉非线性依赖关系。集成模型表现出优异的预测性能，决定系数超过0.99，关键性质（如分子量、沸点、极性和焓）的平均绝对误差（MAE）和均方根误差（RMSE）值较低。该研究揭示了拓扑指数之间的新分析关系，并证明了将理论洞察与集成学习相结合可以显著提高定量结构-性质关系的预测能力。这些结果突显了基于图的机器学习模型在快速药物性质筛选中的应用潜力，并支持其在个性化免疫抑制治疗和肝脏移植计算药物设计中的应用。

引言

肝脏移植被广泛认为是治疗终末期肝病和急性肝衰竭患者的有效方法，显著提高了患者的长期生存率和生活质量[1]、[2]。近几十年来，外科技术、围手术期护理和免疫抑制药物治疗的不断改进显著提高了移植成功率[1]、[3]。现有临床证据表明，大约89%的肝脏移植受者在术后第一年存活，约75%的患者在有效免疫抑制管理下能够存活五年以上[2]、[3]。 尽管取得了这些进展，但长期移植物存活仍关键取决于移植后受者免疫反应的有效调控[1]、[4]。因此，免疫抑制药物对于防止免疫介导的移植物排斥反应至关重要，这一过程中宿主免疫系统会将移植的肝脏视为外来物。他克莫司和环孢素等钙调神经磷酸酶抑制剂，以及泼尼松等皮质类固醇，构成了现代免疫抑制方案的核心组成部分[3]、[5]。图1展示了肝脏移植中使用的主要免疫抑制药物及其主要治疗作用和常见不良反应，尽管这些药物在防止排斥反应方面非常有效，但其长期使用常常伴随着剂量依赖性的毒性[3]、[4]。 他克莫司因其通过FK结合蛋白抑制白细胞介素-2产生的作用而成为主要的免疫抑制药物[2]、[5]。尽管他克莫司显著提高了移植物存活率，但其临床应用常常受到肾毒性、神经毒性和代谢并发症等不良反应的限制[3]、[5]。环孢素是一种较早出现的钙调神经磷酸酶抑制剂，在对他克莫司不耐受的情况下仍可作为替代疗法；然而，其长期使用同样受到高血压、血脂异常和肾功能障碍的制约[3]、[5]。泼尼松因其强大的抗炎和免疫抑制作用，通常在术后早期或急性排斥反应期间使用。然而，长期使用泼尼松会导致严重的系统不良反应，包括骨质疏松、高血糖和感染易感性增加[3]、[4]。 基于分子结构的计算方法已成为药物分析的重要补充框架，特别是对于难以通过实验评估的复杂结构-性质关系[6]、[7]、[8]。在这些方法中，图论拓扑指数因其能够以简洁且数学上可解释的形式表示分子结构而被广泛用作定量结构-性质关系（QSPR/QSAR）研究中的分子描述符[9]、[10]、[11]、[12]、[13]。经典的基于度的指数（包括Zagreb型、Randi?指数、调和指数和原子键连接指数）已显示出与多种药物化合物的物理化学性质（如分子量、沸点、极性和焓）之间的强相关性[14]、[15]、[16]、[17]。 最近的研究进一步表明，将拓扑描述符与机器学习技术相结合可以显著提高预测准确性，通过有效建模非线性结构-性质关系[6]、[7]、[8]、[18]，集成学习模型比传统统计方法表现出更强的鲁棒性和性能[18]。然而，现有文献大多将拓扑指数的分析开发和预测建模视为独立任务，经常依赖于线性模型或黑盒表示方法，这限制了可解释性和泛化能力[6]、[20]、[21]、[22]。此外，针对肝脏移植中使用的临床相关免疫抑制药物的系统性且可复制的框架将分析衍生的拓扑指数与集成机器学习技术相结合的研究仍然有限。这些不足激发了本研究的动机，本研究提出了一个结合图论和机器学习的框架，将分析指数开发与可复制的集成学习相结合，以实现物理化学性质的准确和可解释的预测[23]、[24]、[25]。

受这些不足的启发，本研究结合了对基于度的拓扑指数的分析研究、高效的算法计算以及基于监督学习的QSPR建模，用于肝脏移植中使用的临床批准免疫抑制药物。研究了选定指数之间的新分析关系，以加强其理论基础[9]、[10]、[26]、[27]，并开发了一个基于Python的可复制框架用于系统描述符计算。此外，还比较评估了线性回归、随机森林和极端梯度提升模型在预测关键物理化学性质方面的性能，旨在提高预测准确性并深入理解与移植治疗相关的分子结构-性质关系[6]、[7]、[8]、[18]。 本手稿的其余部分结构如下：第2节介绍了数据来源、基于度的拓扑指数、分子图构建和所使用的机器学习技术。第3节展示了几个基于度的拓扑指数之间的分析关系。第4节报告了所考虑的免疫抑制药物的拓扑描述符的计算结果。第5节展示了使用随机森林和极端梯度提升模型进行的预测。第6节详细分析了结果，与当前研究进行了对比，强调了所提出框架的优势、缺点和实用性。第7节总结了研究并概述了未来的研究方向。

数据来源和分子图构建

本研究调查了肝脏移植中常用的临床批准免疫抑制药物，即他克莫司、环孢素和泼尼松。分子结构和实验报告的物理化学性质来自已建立的公共化学数据库PubChem（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov）和ChemSpider（https://www.chemspider.com），这些数据库提供了经过整理和验证的化学信息，包括结构表示和物理化学性质

基于度的拓扑指数之间的理论关系

在本节中，建立了分子图的几个基于度的拓扑指数之间的分析不等式。由于这些指数是使用共同的度信息定义的，因此它们之间自然存在有意义的数学关系。推导出的不等式描述了一个指数如何限制另一个指数，并确定了等式成立的条件。这些结果为本研究中使用的指数提供了理论支持。 在$G中的最大度和最小度分别用$$\Delta$

免疫抑制药物的拓扑指数计算

本节介绍了用于肝脏移植的临床批准免疫抑制药物（即泼尼松、他克莫司和环孢素）的基于度的拓扑指数的计算方法。计算使用了第2.2节中介绍的指数定义和第2.3节中描述的算法框架。目的是证明所提出的理论和计算框架在真实药物化合物中的适用性，并生成

结果

本节展示了基于计算出的基于度的拓扑指数的QSPR和机器学习分析结果，并讨论了它们对预测肝脏移植中使用的免疫抑制药物物理化学性质的影响。模型性能主要通过决定系数（$R^2）和基于误差的指标（即MAE、MSE、RMSE和SE）进行评估，这些指标的定义见第2.4节。报告的$$p$值是为了完整性和基准参考

讨论

本研究将图论描述符和机器学习结合用于QSPR建模。最近的研究表明，拓扑指数作为分子描述符在预测物理化学和药理性质方面非常有效。例如，Idrees等人[7]和Ahmed等人[8]报告称，通过将拓扑描述符与集成学习模型相结合，可以提高药物属性的预测准确性。类似地，Zaman等人

理论意义

从理论角度来看，本研究通过建立明确的不等式，加强了基于度的拓扑描述符的数学基础，这些不等式连接了诸如First Zagreb指数$M_1\left(G\right)、Harmonic指数$$H\left(G\right)、Geometric–Arithmetic指数$$G\left(G\right)$、Atom-Bond Connectivity指数$A\left(G\right)$和重新定义的Zagreb指数。这些推导出的界限解释了描述符与物理化学性质之间观察到的异常强相关性，其中相关系数

结论

本研究提出了一个综合框架，将图论方法与监督机器学习相结合，用于预测批准用于肝脏移植的免疫抑制药物的物理化学性质。它建立了流行的基于度的拓扑指数之间的分析联系，并将这些指数整合到集成学习算法中，从而以系统和可复制的方式将理论图化学与实际的数据驱动QSPR建模相结合。

CRediT作者贡献声明

R. Thamizhmaran：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法论，研究，形式分析，数据整理，概念化。G. Kalaimurugan：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法论，研究，形式分析，概念化。A. Yuvaraj：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法论，研究，形式分析，概念化。Kinkar Chandra Das：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法论，

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

K. C. Das得到了韩国政府资助的国家研究基金会（NRF）的支持（授权号：RS-2026-25475577）。