《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Immune checkpoint targeted drug conjugate therapies: Bridging preclinical and clinical innovation for solid tumor therapy
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本综述系统阐述了免疫检查点靶向药物偶联物（IDCs）这一创新疗法的设计原理、作用机制与前沿进展。它巧妙融合了免疫检查点抑制剂（ICIs）的免疫激活与抗体偶联药物（ADCs）的靶向杀伤优势，为克服实体瘤（ST）复杂的肿瘤微环境（TME）和耐药性提供了新策略。文章聚焦PD-L1/PD-1、B7-H3、B7-H4等关键靶点，并探讨了其临床转化挑战与未来方向，是肿瘤免疫治疗领域的重要参考。
引言：实体瘤治疗的新希望
实体瘤（ST）是全球癌症的主要负担，传统疗法常因肿瘤异质性、复杂肿瘤微环境（TME）及耐药性而疗效受限。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）通过恢复抗肿瘤免疫力革新了治疗格局，但其临床获益常受低应答率、免疫相关毒性和适应性耐药制约。在此背景下，免疫检查点靶向药物偶联物（IDCs）应运而生，它代表了将检查点阻断与细胞毒性或免疫调节有效载荷靶向递送相结合的新一代策略。
IDCs的设计与双重作用机制
IDCs本质上是一类新型抗体偶联药物（ADCs），但其靶点并非传统的肿瘤相关抗原（TAAs），而是肿瘤免疫逃逸（TIE）中的关键角色——免疫检查点分子（ICM），如PD-L1、B7-H3、B7-H4、CD70、CD56等。这些靶点在多种实体瘤中过表达，不仅存在于肿瘤细胞，也见于TME中的多种免疫和基质细胞。
其核心设计是利用单克隆抗体（MABs）或工程化支架，通过优化的连接子化学，与强效效应分子（如微管破坏剂MMAE、拓扑异构酶I抑制剂等）偶联。这种设计赋予了IDCs双重作用模式：一方面，像传统ADC一样，将细胞毒性载荷精准递送至表达检查点的细胞，直接诱导肿瘤细胞死亡；另一方面，其抗体部分可阻断检查点介导的抑制性信号通路（如PD-1/PD-L1通路），重新激活T细胞功能，逆转免疫抑制。此外，IDCs还能产生“旁观者效应”，清除检查点表达低或异质性的肿瘤细胞，扩大了其潜在应用范围。
关键靶点与候选药物研发现状
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PD-L1靶向IDCs：
PD-L1（程序性死亡配体-1）是研究最广泛的免疫检查点之一。靶向PD-L1的IDCs旨在将细胞毒性药物选择性递送至PD-L1阳性肿瘤。代表药物SGN-PDL1V（抗PD-L1抗体-MMAE偶联物）在早期临床试验中显示出前景，在非小细胞肺癌（NSCLC）和头颈鳞癌（HNSCC）中观察到的客观缓解率（ORR）分别达到33.3%和42.9%。然而，其安全性特征与其它MMAE-ADCs相似，中性粒细胞减少是常见≥3级不良事件。
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B7-H3靶向IDCs：
B7-H3（CD276）在正常组织中表达有限，但在多种恶性肿瘤中显著上调，并参与免疫抑制。Ifinatamab deruxtecan (I-DX) 是一款靶向B7-H3的IDCs，搭载拓扑异构酶I抑制剂。其在小细胞肺癌（SCLC）、去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）等瘤种中显示出强劲且持久的抗肿瘤活性，尤其在SCLC队列中ORR高达52.0%，使其成为当前最具潜力的IDCs候选药物之一。但间质性肺疾病（ILD）是其需要关注的风险。
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B7-H4靶向IDCs：
B7-H4（VTCN1）是B7家族成员，作为T细胞活化的负调控因子，在多种癌症中过表达。Puxitatug samrotecan (AZD8205)、HS-20089、Felmetatug vedotin (SGN-B7H4V) 等靶向B7-H4的IDCs正处于临床开发阶段。早期数据显示其在晚期乳腺癌（BC）、卵巢癌（OC）、子宫内膜癌（EM）等肿瘤中具有抗肿瘤活性，ORR在19.5%至33.3%之间。主要毒性为血液学毒性，如中性粒细胞减少。
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其他靶点（CD56, CD70）：
针对CD56（NCAM）的Lorvotuzumab mertansine (IMGN901) 和针对CD70的多种ADC（如AMG-172, vorsetuzumab mafodotin）早期临床结果有限，疗效不高且毒性显著，多数开发已中止，凸显了靶点选择与优化的重要性。
从临床前到临床的转化桥梁
临床前研究为IDCs的开发奠定了坚实基础。体外和体内模型证实，IDCs不仅能有效内化并释放载荷杀死肿瘤细胞，还能重塑TME，如增加CD8+T细胞浸润、减少调节性T细胞（Tregs）等。这些研究优化了连接子稳定性、药物抗体比（DAR）和载荷选择，并预测了后续临床试验中观察到的血液学毒性和肺毒性等安全性问题，实现了从实验室发现到临床创新的迭代。
临床挑战与未来方向
尽管前景广阔，IDCs的开发仍面临多重挑战：
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安全性：主要毒性来源于细胞毒性载荷，常见≥3级不良事件（AE）包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等。此外，由于部分免疫检查点（如PD-L1、CD70）在正常免疫细胞上也有表达，存在“靶上/肿瘤外”毒性风险，如免疫相关AE。
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生物标志物与患者选择：与HER2-ADC不同，IDCs的疗效似乎与靶点表达水平（TEL）的相关性不那么明确，现有数据表明其在靶点表达异质性的肿瘤中也可能有效。这为更广泛的患者群体带来希望，但也使得基于生物标志物的患者分层更加复杂。未来需要探索更完善的预测模型，可能需综合评估肿瘤和TME中的检查点表达。
- 3.
克服耐药与联合策略：为了最大化疗效，IDCs与放疗、化疗、靶向治疗（如VEGF抑制剂）或其他免疫疗法的联合策略正在探索中。此外，双特异性IDCs、双载荷系统等创新设计有望同时靶向多个通路，解决肿瘤异质性和耐药问题。
结论
免疫检查点靶向药物偶联物（IDCs）巧妙地桥接了靶向治疗与免疫治疗，通过双重作用机制——靶向细胞杀伤和免疫微环境重编程——为实体瘤治疗提供了新范式。在众多靶点中，B7-H3靶向IDCs（如I-DX）已展现出突出的临床潜力。尽管在安全性、患者选择和联合策略方面仍需深入探索，但IDCs无疑代表了一个有希望的新方向，有望为对现有疗法耐药的实体瘤患者带来更持久、更有效的治疗选择。未来的发展将依赖于对免疫检查点生物学更深入的理解、新型偶联技术的创新以及精准治疗策略的优化。
