综述：针对安格尔曼综合征的新兴疾病修饰疗法：为儿科神经科医生准备的全面综述

《Brain and Development》：Emerging disease-modifying therapies for Angelman syndrome: A comprehensive review for pediatric neurologists

Angelman syndrome (AS)的分子机制及新兴疗法包括反义寡核苷酸（ASO）、基因替换、CRISPR技术等，并分析临床试验进展与挑战。

　　

Debopam Samanta

阿肯色大学医学科学学院儿科系儿童神经病学 division，美国阿肯色州小石城 Children's Way 1 号

摘要

Angelman 综合征（AS）是一种罕见的神经遗传性疾病，大约每 15,000 个活产婴儿中就有 1 例患者。该病由功能性 UBE3A 基因表达缺失引起，表现为严重的发育迟缓、智力障碍、无语言能力、共济失调、癫痫以及独特的行为特征。直到最近，该病仅能通过对症治疗来管理。本文为儿科神经科医生提供了关于 AS 新兴疾病修饰疗法的全面、实践导向的概述，重点介绍了正在临床开发中的治疗方法。文章回顾了 AS 的分子病理生理学、对试验结果解释至关重要的自然病史，以及目前针对 antisense 寡核苷酸（ASO）疗法（ION582、GTX-102/apazunersen、rugonersen）、基因替代疗法（MVX-220）和下一代策略（包括基于 CRISPR 的基因编辑、人工转录因子、小分子和新型递送系统）的证据。针对 UBE3A antisense 转录本的 ASO 疗法在临床上最为先进，其中三种候选药物已在 1/2 期研究中显示出概念验证效果，另有两种已进入关键性的 3 期试验。基因替代疗法有望实现一次给药治疗，但在安全性、免疫反应和持久性方面面临挑战。下一代方法（如 CRISPR 激活、表观遗传编辑和穿透血脑屏障的递送系统）在临床前研究中显示出潜力。这些进展预示着 AS 临床护理的重大变革，也是精准儿科神经学的一个里程碑。

引言

Angelman 综合征（AS）标志着儿科神经学的一个转折点——从纯粹的症状管理转向精准医学的门槛。这种神经遗传性疾病影响大约每 15,000 个活产婴儿中的 1 例，其特征是严重的发育迟缓、智力障碍、无语言能力或仅有少量语言、共济失调步态、癫痫、睡眠障碍以及独特的表型特征 [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]。到目前为止，临床医生只能为患者提供支持和对症治疗 [2], [3], [8], [9]。如今，多种针对 AS 基本分子病理的疾病修饰疗法已进入临床试验阶段，部分疗法已接近监管审批 [6], [7], [10], [11]。

在分子水平上，AS 是由于 15q11–q13 染色体上母系遗传的 UBE3A 基因功能表达缺失所致，该基因编码对突触发育和神经元可塑性至关重要的 E3 泛素连接酶 [5], [12]。在神经元中，UBE3A 受到基因组印记的影响：只有母系等位基因被表达，而父系等位基因被长链非编码 antisense 转录本（UBE3A-ATS）所沉默 [13], [14]。母系等位基因的缺失或功能障碍（如缺失（约 70% 的病例；约 40% 为 I 型 [约 5.8 Mb]，约 50–55% 为 II 型 [约 5.0 Mb]）、致病性变异（约 10%）、父系单亲二体性（UPD；约 5%）或印记中心缺陷（ImpD；约 3–5%）会导致 AS 的典型表型 [4]。（图 1）随着 AS 的分子发病机制越来越清晰，已经形成了一个由四个支柱组成的战略框架来指导治疗开发：支柱 1——基因替代，提供功能性 UBE3A 基因；支柱 2——基因激活，重新激活沉默的父系等位基因；支柱 3——下游靶向，调节因 UBE3A 缺失而紊乱的通路；支柱 4——临床试验准备，推进模型、生物标志物和结局测量方法，以支持严格的临床研究 [15]。这些支柱将机制洞察与转化策略相结合，以支持 AS 疾病修饰疗法的开发。

方法

基于这一框架，本文为儿科神经科医生提供了关于 AS 新兴疗法的全面、实践导向的概述。2025 年 6 月 2 日和 12 月 18 日，在 Ovid MEDLINE、Embase、PubMed 和 ClinicalTrials.gov 中进行了全面的文献搜索。搜索词包括“Angelman 综合征”或“Angelman”与“精准医疗”、“疾病修饰”、“基因”、“UBE3A”以及“疗法/治疗”、“试验”、“治疗”或“治疗学”的组合。

自然病史和临床异质性

了解 AS 的自然病史对于解释临床试验结果和为家庭提供咨询至关重要 [16], [17], [18], [19]。临床表现因分子机制不同而异。具有较大母系缺失的个体通常表现出最严重的表型，包括严重的发育迟缓、早期发作的癫痫（通常在 2–3 岁时出现）、小头畸形、严重的言语障碍和持续的运动功能障碍伴共济失调 [20]。

当前的症状管理

目前，尚无 FDA 批准的 AS 疾病修饰疗法，临床管理仍然完全依赖于症状支持和对症治疗。标准护理措施包括控制癫痫发作、优化睡眠、物理和职业治疗、言语和辅助沟通干预、行为支持以及胃肠道问题的管理 [23], [24], [25], [26]。（补充表 1）抗癫痫药物根据个体情况进行选择，常用的有丙戊酸和左乙拉西坦。

反义寡核苷酸（ASOs）

ASOs 是目前临床上最先进的 AS 疾病修饰疗法 [35]。这些单链核酸分子通常长度为 16–20 个核苷酸，设计用于通过 Watson-Crick 基因配对结合 UBE3A-ATS 转录本，并招募核糖核酸酶 H（一种普遍存在的细胞酶，可降解 RNA–DNA 杂合体）[35], [36]。通过消除 UBE3A-ATS，ASOs 可解除对父系 UBE3A 等位基因的转录抑制，从而恢复神经元中的 UBE3A 蛋白表达（图 3）。

新兴和下一代方法

除了 ASOs 和基因替代疗法外，还有几种创新方法正在进入临床前开发阶段，每种方法都有其独特的优势和挑战（图 3）。

miRNA 疗法

ETX201 是一种基于 AAV9 的 miRNA 治疗候选物，旨在使 AS 中的父系 UBE3A 等位基因恢复表达 [63]。临床前研究表明，ETX201 能够有效、剂量依赖性地选择性下调 UBE3A-ATS，从而上调多个疾病相关脑区的父系 UBE3A 表达 [63]。在非人灵长类动物中，ETX201 能在脑内广泛分布，其 miRNA 转录本可在脑脊液和血清中检测到。转录组分析显示其效果约为 20%。

开发和实施中的挑战

AS 治疗领域面临若干关键挑战。

未来方向

随着关键试验结果的公布，AS 领域在未来 3–5 年内将迎来快速发展。关键问题包括 ASOs 是否能显示出显著的临床疗效（REVEAL、ASPIRE 研究），基因替代疗法是否能提供持久且安全的疗效（ASCEND-AS 研究），以及最佳干预时机是什么，特别是通过新生儿筛查或基因检测实现早期诊断的情况 [84]。组合疗法（如序贯或同时使用 ASO 和其他疗法）也可能具有潜力。

结论

AS 正进入一个以疾病修饰疗法为目标的时代，这些疗法针对的是根本的分子缺陷。ASOs 是最先进的平台，已在 3 期试验中显示出概念验证效果，而基因替代疗法和下一代方法（包括 RNA 编辑、CRISPR 和小分子）也在临床前研究中取得进展。ASOs 具有可逆性和成熟的 CNS 递送系统，但需要反复进行鞘内给药；而基因疗法可能提供“一次性治疗”的解决方案，但其效果尚不明确。

资金

本手稿的撰写未接受任何资助。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。